酮咯酸氨丁三醇和地佐辛聯合鎮痛對傷口愈合影響的研究進展

張恒海 程橋 凡浙錄

酮咯酸氨丁三醇和地佐辛聯合鎮痛對傷口愈合影響的研究進展

張恒海 程橋 凡浙錄

傷口愈合一直是臨床醫生與患者共同關注的話題。粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF)作為一個多功能生長因子，可以通過多種途徑促進傷口的愈合。酮咯酸氨丁三醇（尼松）復合地佐辛術后聯合鎮痛，這種方式已經廣泛應用于臨床中，有研究顯示非甾體抗炎藥可不同程度地影響到傷口愈合，而酮咯酸氨丁三醇是否可以通過上調GM-CSF基因表達，進而對傷口愈合造成影響，國內外在此方面研究尚少。現對此進行綜述，以期為臨床提供參考。

酮咯酸氨丁三醇；地佐辛；粒細胞巨噬細胞集落刺激因子；傷口愈合

傷口愈合是一個融合止血、炎癥、增殖和塑形等多個階段的復雜過程[1]。GM-CSF可以通過多種途徑對不同原因導致的創面，通過對不同階段的影響，達到促進傷口愈合的作用[2]。有研究顯示選擇性非甾體抗炎藥尼美舒利通過調控COX-2的表達有效地影響傷口愈合的發生、發展過程[3]，而地佐辛用于多模式鎮痛，能夠有效地減輕切口的疼痛，減少切口炎癥反應，促進傷口愈合，減少患者一系列內分泌和代謝的改變[4]。

1 傷口愈合機制

傷口愈合是機體應對損傷性刺激所作出的一種生理反應，包括四個階段：止血、炎癥、增殖和重新塑形。有研究顯示炎癥反應參與傷口愈合的調控，是傷口愈合的啟動階段，在各種炎癥細胞所分泌的各種生長因子和細胞因子的綜合作用下，傷口在一定時間內愈合[5]。如何讓傷口更快、更好的愈合一直是臨床最為關注的問題之一。近年來，通過在細胞水平和分子水平的研究，已經為最大限度地縮短傷口愈合時間提供了可能性[6]。

1.1 止血階段 損傷刺激導致血管破損收縮，血小板在受損部位聚集吸附，通過內外兩種途徑激活凝血系統，同時釋放血管活性和化學趨化介質，促進纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，纖維蛋白能夠分泌多種介質，通過級聯放大，進一步吸附更多血小板，形成血栓，同時還能釋放多種趨化因子和血管活性物質[7]。

1.2 炎癥階段 創面炎癥階段是是傷口愈合的關鍵時期，血管舒張和血管通透性增加，白細胞和巨噬細胞快速募集，白細胞通過釋放氧自由基和溶酶體來消滅細菌，同時促進壞死細胞碎片的移除，巨噬細胞通過釋放大量表皮生長因子、白細胞介素-1、前列腺素等細胞因子來參與此過程。

1.3 增殖階段 在這一階段，巨噬細胞作為創面愈合從炎癥階段向增殖階段過渡的重要標志，發揮著至關重要的作用。白細胞逐漸被巨噬細胞和成纖維細胞所取代，在巨噬細胞介導下，通過細胞移動和增殖，促進傷口愈合的基質產生。同時上皮細胞開始生長，基膜緩慢向外延伸，直至表層皮膚完全閉合[8]。

1.4 重塑階段 傷口周圍的成纖維細胞基質成熟程度和數量不斷增加，肉芽組織逐漸向瘢痕纖維化組織轉變，成纖維細胞逐漸轉化為肌成纖維細胞。在多種細胞因子的調控下，膠原的數量不斷增加，傷口的組織強度不斷增加，在細胞外基質和膠原的不斷翻轉下，瘢痕組織逐漸形成[9]。

2 GM-CSF對創面愈合的影響

粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF)是一種多功能生長因子，由Burgess等于1977年在鼠的肺條件培養液中首次發現，因具有刺激造血前體細胞形成粒細胞或巨噬細胞集落的功能而得名[10]。有研究表明，GM-CSF可被一系列參與創面修復的細胞（內皮細胞、成纖維細胞、樹突狀細胞等）所分泌，并且可以增強多種創面愈合細胞的功能。創傷作為一種刺激，可以上調受傷組織中GM-CSF基因的表達，GM-CSF作為創面愈合的啟動劑和增強劑，參與到創面愈合的各個過程中[11]。

2.1 GM-CSF與止血階段 有研究發現于皮下注射GMCSF能夠顯著加快創面止血速度。有研究顯示:GM-CSF與血小板活化因子(PAF)可促進嗜酸性粒細胞對TF轉錄和釋放，參與止血過程[12]。

2.2 GM-CSF與炎癥階段 GM-CSF可以促使中性粒細胞、樹突狀細胞在傷口集聚，同時增強巨噬細胞對細胞因子和生長因子（表皮生長因子、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子）的分泌作用，促進巨噬細胞和中性粒細胞的增殖和活化，改變Fc受體數目，增強其氧化代謝，最終影響其吞噬和分泌水平。大部分實驗表明GM-CSF作為炎癥反應的一個重要調控因子，在整個促炎反應中起到關鍵的作用[13]。

2.3 GM-CSF與增殖階段 組織受損后，受損創面基底部逐漸由肉芽組織生出，肉芽組織絕大部分由成纖維細胞、膠原、新生毛細血管等組成。GM-CSF可以促進細胞有絲分裂，加速毛細血管萌出，縮短上皮細胞生長進程，有效促進傷口愈合。

2.4 GM-CSF與組織重塑階段 此階段是成纖維細胞和膠原生成、細胞外基質改建的關鍵時期。有研究表明GM-CSF可以調節傷口轉化生長因子的表達，促進缺損處修復膠原纖維的正常沉積、增強愈合處的抗撕裂力及使修復上皮正?；?，從而參與組織重塑，起到增加傷口的收縮、增強創口周圍組織的抗張力強度的作用[13]。

3 酮咯酸氨丁三醇協同地佐辛聯合鎮痛

3.1 酮咯酸氨丁三醇研究進展 酮咯酸氨丁三醇是首個可用于注射的新型非選擇性COX-x非甾體抗炎藥，以抑制COX-1為主，于1990被批準用于臨床鎮痛，在體內轉化為酮咯酸，通過抑制COX-x的合成從而顯著減少花生四烯酸到前列腺素的轉變，降低神經纖維對疼痛刺激的敏感性，從而達到鎮痛、散熱、消炎的作用，除此之外，酮咯酸氨丁三醇也可以通過影響某些神經活性物質（P物質、5-羥色胺等）的合成來達到鎮痛目的[14]。有研究顯示酮咯酸氨丁三醇鎮痛強度為其他非甾體抗炎藥的數倍，效價大致相當于嗎啡的1/7.5，肌注30mg酮咯酸氨丁三醇與肌注5mg地佐辛鎮痛效果無明顯差別，而明顯高于肌注50mg曲馬多，但是更少引起呼吸抑制、惡心、嘔吐，同時對心血管的影響也較小，是鎮痛效果最好的非甾體抗炎藥[15]，但其單獨應用往往不能起到緩解術后早期劇痛的作用[16]。

3.2 地佐辛研究進展 地佐辛是一種新型的強效阿片受體混合激動-拮抗劑，對κ受體完全激動，產生脊髓鎮痛，對μ受體部分激動、部分拮抗，因而較少產生脊髓水平以上鎮痛所產生的副作用（惡心、嘔吐、成癮、呼吸抑制等），對δ受體作用微弱，不產生煩躁焦慮感。實驗證實：地佐辛具有與嗎啡相同的鎮痛強度，并且與劑量程相關性，顯著強于布托菲諾，10mg地佐辛與50mg哌替啶效果相當，地佐辛0.8mg/kg與芬太尼的鎮痛效果相當或優于芬太尼[17]。在人體內吸收、分布迅速，半衰期長，表觀分布容積大，不良反應少，效果確切，目前已廣泛用于臨床全麻誘導、術后鎮痛、超前鎮痛等。

酮咯酸氨丁三醇和地佐辛是近年來臨床上常見的鎮痛藥物，但有關二者聯合用藥的研究尚少，有實驗表明：酮咯酸氨丁三醇聯合地佐辛術后用于全麻患者的術后鎮痛，效果確切，安全性高，相較于舒芬太尼組和舒芬太尼+酮咯酸氨丁三醇組，術后惡心、嘔吐、嗜睡及皮膚瘙癢率等不良反應明顯降低[18]。另有研究顯示：在應用酮咯酸氨丁三醇和地佐辛聯合鎮痛后，患者血清中致痛物質（5-羥色胺、P物質等）明顯低于單獨用藥[19]。

4 小結

術后傷口會使外周和中樞的感受器激活，形成外周和中樞敏感化，即此區域的感受器閾值降低，反應增強，同時，眾多疼痛介質作用于感受器，從而引起患者疼痛[20]。傷口愈合問題一直是臨床大夫關注的焦點，防止傷口感染，促進傷口愈合，減少患者痛苦、被動體動，在病情的轉歸和愈合過程中起著重要作用，因而術后充足的鎮痛就尤為重要。目前，臨床仍以舒芬太尼、芬太尼等阿片類鎮痛藥主導的配方為主，然而舒芬太尼、芬太尼所導致的不良反應也比較多見，如惡心、嘔吐、嗜睡昏迷、呼吸抑制等，尤其嚴重的是呼吸抑制，甚至是窒息，對患者的術后安全造成一定威脅，同時給患者術后監測管理帶來很大麻煩。

酮咯酸氨丁三醇與地佐辛聯合鎮痛，作為一種新型的術后鎮痛方法，相較于傳統的術后鎮痛方法，患者術后惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制、嗜睡昏迷等不良反應更低，同時顯著減少兩者的用藥，能夠在很大程度上降低藥物對患者的不良反應,減輕患者的經濟負擔[18]，抑制術后5-羥色胺和P物質的濃度，鎮痛效果確切[19]。

有研究證實：不同濃度的強選擇性環氧合酶抑制藥-尼美舒利可以對傷口愈合產生不同程度的干預。環氧合酶-2作為合成前列腺素的關鍵酶，在磷脂合成過程中起這關鍵作用。非甾體抗炎藥尼美舒利通過COX-2通道，在一定濃度范圍內能夠抑制傷口的炎癥反應，使成纖維細胞的遷移控制在一個合理的范圍內，而這種抑制程度與尼美舒利濃度程正相關性[3]。

酮咯酸聯合地佐辛鎮痛，在充足的鎮痛基礎上，大大減輕患者術后應激反應，平緩患者體內神經-內分泌的波動，在減輕中樞敏感化、降低炎癥因子、良好的鎮痛的同時促使傷口更快更好的愈合。酮咯酸氨丁三醇作為一種非選擇性環氧合酶，是否可以通過COX-2通路，影響前列腺素的合成，進而影響到成纖維細胞的遷移、傷口毛細血管的生成、炎癥反應的進行；GM-CSF作為一個廣泛參與到傷口愈合各個過程的多功能生長因子，其基因表達是否受酮咯酸氨丁三醇或是地佐辛的影響，進而影響到傷口愈合發生、發展，目前國內外尚無此方面的報道，相信有關此方面的研究能夠為臨床合理用藥提供更多參考。

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Wound healing has been a topic of common concern for clinicians and patients. Granulocyte macrophage colony factor (GM-CSF) is a multifunctional growth factor that can promote wound healing in many ways. Ketorolac tromethamine triol (prednisone) composite dezocine for postoperative analgesia, this way has been widely used in clinical, studies have shown that non steroidal anti-infl ammatory drugs can be different degree infl uence to the wound healing, and ketorolac tromethamine whether can through up regulation of GM-CSF gene expression, and the wound healing effect, both at home and abroad, there is little study on this fi eld. This review is to provide a reference for clinical.

Ketorolac; Dezocine; GM-CSF; Wound healing

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.11.005

山西 030001 山西醫科大學麻醉系 （張恒海） 山西醫科大學第一醫院麻醉科（程橋 凡浙錄）

程橋 E-mail：1042415109.com