依據應答指導策略治療慢性丙型肝炎復發后再治療的3例病例分析

楊娟,葉英,李家斌

(安徽醫科大學第一附屬醫院感染科，安徽 合肥 230022)

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依據應答指導策略治療慢性丙型肝炎復發后再治療的3例病例分析

楊娟,葉英,李家斌

(安徽醫科大學第一附屬醫院感染科，安徽 合肥 230022)

目的 分析慢性丙型肝炎復發的相關因素及羅氏試劑在慢性丙型肝炎初治與復發后再治療中的指導意義。方法 回顧性分析安徽醫科大學第一附屬醫院感染科收治的3例依據應答指導治療(RGT)策略治療復發后再治療患者的臨床資料。結果 3例患者初次治療均復發而再治療無1例復發。結論 依據RGT策略治療慢性丙型肝炎過程中，在0、4、12、24周時運用高靈敏方法檢測丙肝病毒-RNA定量(HCV-RNA)，對療效的判定以及防止治療后復發可起到關鍵作用。

依據應答指導治療策略；羅氏Cobas檢測；慢性丙型肝炎

慢性丙型病毒性肝炎目前已成為全球性的公共衛生問題。丙型肝炎病毒感染的慢性化率高達50%～85%[1]，治愈率可達50%～70%[2]，但慢性丙型肝炎治療后的復發率也高達20%～30%[3]。近年來依據應答指導治療(RGT)策略治療慢性丙型肝炎的復發率顯著下降，但仍有復發的報告?，F對安徽醫科大學第一附屬醫院感染科門診及住院收治的3例依據RGT策略治療復發后再治療患者進行分析。

1 臨床資料

病例1：患者盧某，男，64歲，曾于1980年因外傷輸血，于2010年9月因“納差乏力1年”就診于安徽醫科大學第一附屬醫院感染科。輔助檢查示丙氨酸氨基轉移酶(ALT)73 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)57 U·L-1，丙肝病毒抗體(Anti-HCV)(+)，丙型肝炎病毒(HCV)RNA：7.80×107copies·mL-1，HCV基因分型：1型，診斷“慢性丙型肝炎”，予聚乙二醇干擾素 α-2a (PEG-IFNα-2a)180 μg 皮下注射 1周1次+利巴韋林(RBV) 0.4 g 口服1 d 3次，治療4、12、24、48周時檢查HCV-RNA均<500 copies·mL-1，依據RGT策略，療程滿48周于2011年8月停藥。2011年12月(停藥12周時)復查肝功能：ALT 88 U·L-1，AST 45 U·L-1，HCV-RNA：5.30×107copies·mL-1，診斷“慢性丙型肝炎復發”，再次予PEG-IFNα-2a 180 μg皮下注射1周1次+RBV 0.4 g 口服1 d 3次，治療4周(2011年12月)HCV-RNA<500 copies·mL-1，12周(2012年2月)時采用我院引進的羅氏Combas檢測，HCV-RNA 86 IU· mL-1，治療24周時羅氏HCV-RNA<15 IU·mL-1，依據RGT策略，建議療程延長至72周，于2013年4月停藥。停藥后12周(2013年7月)、停藥后24周(2014年1月)、停藥后48周(2014年7月)、停藥后96周(2015年7月)復查羅氏HCV-RNA<15 IU·mL-1，肝功能正常。

病例2：患者張某，男，54歲，因“反復肝功能異常1年余，體檢發現Anti-HCV(+)6 d”于2011年3月入院，其妻為慢丙肝患者。查肝功能：ALT 69 U·L-1，AST 44 U·L-1，GGT 150U·L-1，HCV-RNA (科華)3.90×107copies·mL-1，HCV基因分型：1型。診斷“慢性丙型肝炎”，予PEG-IFNα-2b 80 μg 皮下注射1周1次+RBV 0.4 g 口服 1 d 3次，治療4、12、24周時HCV-RNA均<500 copies·mL-1，依據RGT策略，于2012年2月療程滿48周停藥。2012年4月(停藥8周時)感覺納差、乏力，復查肝功能：ALT 164 U· L-1，AST 70 U·L-1，GGT 82 U·L-1，HCV-RNA 5.39×107copies·mL-1，診斷“慢性丙型肝炎復發”，2012年5月再次予PEG-IFNα-2b 80 μg 皮下注射 1周1次+RBV 0.4 g 口服 1 d 3次，于2012年6月(再次治療4周時)羅氏HCV-RNA： 210.4 IU·mL-1，2012年8月(治療12周時)羅氏HCV-RNA：146 IU·mL-1，24周時羅氏HCV-RNA<15 IU·mL-1，依據RGT策略，療程應為72周，于2013年11月停藥。停藥后12周(2014年2月)、停藥后24周(2014年5月)、停藥后48周(2014年11月)、停藥后96周(2015年11月)羅氏HCV-RNA均<15 IU·mL-1。

病例3：患者葉某，男性，36歲，有輸血史，2012年5月因“體檢肝功能異常1月余”就診，ALT 124U·L-1，AST 97U·L-1，Anti-HCV(+)，HCV-RNA (科華)1.18×107copies·mL-1，HCV基因分型：1型，給予IFNα-1b 500 IU肌肉注射隔d 1次+RBV 0.3 g口服1 d 3次?；颊咭蚪洕蚓芙^行羅氏RNA檢測，4周：HCV-RNA 3.48×103copies·mL-1，12周：HCV-RNA<500 copies·mL-1，依據RGT策略療程48周后停藥。停藥12周時(2013年8月)復查:ALT 255 U·L-1，AST 146 U·L-1，HCV-RNA 3.91×107copies·mL-1，考慮該患者為治療后復發，再次給予IFNα-1b 500 IU 肌肉注射隔天1次+RBV 0.3 g 口服 1 d 3次，治療4周時羅氏HCV-RNA 499.7 IU·mL-1，肝功能正常，治療12周時羅氏HCV-RNA<15 IU·mL-1，建議總療程按HCV-RNA轉陰后，再加44周的這種RGT治療策略，總療程為56周。24、56周時羅氏HCV-RNA<15 IU·mL-1，滿56周停藥?；颊咄Ｋ?2、24、48周后復查羅氏HCV-RNA均<15 IU·mL-1。

2 討論

50%～70%的慢丙肝患者在依據RGT策略指導的抗病毒方案治療后可出現持續的病毒學應答(SVR)，即臨床癥狀全部消失、肝功能持續正常、HCV-RNA長期陰轉，但仍有20%～30%[3]患者可出現復發。

本研究的3例患者初次治療均根據《中國丙肝防治指南》2004版的指導意見[1]，依據RGT策略進行正規抗病毒治療，即對于基因1型患者，若在治療的4、12周檢測HCV-RNA陰性，療程為48周；若在治療24周HCV-RNA陰轉，療程為72周。復發后再治療則根據2011年歐洲肝病研究學會年會[4]的要求，在治療的4、12、24周均采用高精度羅氏Cobas檢測方法檢測HCV-RNA，結合RGT策略進行復發后的再治療，3例患者均獲得了SVR，停藥后隨訪時間均已達1年以上。RGT策略的理論基礎是“風琴效應”：基因1型患者治療4周獲得RVR(快速病毒學應答)、治療12周獲得cEVR(部分早期病毒學應答)時療程48周，24周時才獲得HCV-RNA陰轉的療程需延長至72周。南月敏等[5]根據“風琴效應”的理論提出另一種更個體化的治療方案，即HCV-RNA低于檢測下限后繼續治療44周。第3例患者應用這種個體化方案，將療程延長至56周，停藥1年后羅氏HCV-RNA<15 IU·mL-1。從該3例患者分析，復發原因可能在于國產試劑與羅氏試劑的檢測敏感度差異。因此，《中國丙肝防治指南》2015年版[6]強烈建議在0、4、12、24周時進行高靈敏度方法檢測HCV-RNA，并要求最低檢測下限應<15 IU·mL-1。

3例患者初次治療均復發，而復發后再治療無1例復發，分析原因可能為：有研究[7-8]認為基因1型、初始治療時HCV-RNA>2.0×106copies·mL-1的慢丙肝患者治療后復發率較高，但上述3例患者初次治療與再治療時均為基因1型，且病毒載量相當，可排除基因型以及高病毒載量對前后療效差異的影響。考慮前后治療時HCV-RNA的檢測試劑差異可能為導致該3例患者初次治療與復發后再治療療效差異的根本原因，國產HCV-RNA陰性，但實際上羅氏HCV-RNA仍為陽性，所以國產試劑檢測易將pEVR(部分早期病毒學應答)誤判為cEVR，導致療程縮短，增加復發率。學者們[9-10]通過對羅氏試劑與國產試劑的比較，指出國產試劑可使HCV-RNA的檢測假陰性率增加，不能準確判斷RVR及cEVR，也會影響對患者SVR的預測以及療效的判定，相反，羅氏試劑的靈敏度高，對結果的判定準確性高。

綜上所述，慢性丙型病毒性肝炎患者在干擾素聯合利巴韋林治療過程中，需根據RGT策略指導，在治療的4、12、24周時運用高靈敏度方法檢測HCV-RNA，對防止治療后復發可起到關鍵性作用。

[1] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會傳染病與寄生蟲學分會.丙型肝炎防治指南[J].中華內科雜志，2004,43(7):551-555.

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A clinical case analysis of treating relapse after treatment of chronic hepatitis C on the basis of RGT strategy

YANG Juan,YE Ying,LI Jiabin

(DepartmentofInfectiousDiseases，TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei，Anhui230022,China)

Objective To analyze the relative factors of relapse in patients of chronic hepatitis C and the clinical significance of Roche Cobas detection in the initial treatment and recurrence after relapse of chronic hepatitis C.Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 3 cases of patients treated as patients of treatment after relapse based on RGT strategy and admitted to the Department of Infectious Diseases in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University.Results Patients of the three cases all relapsed after the initial treatment,but none of them relapsed after recurrence.Conclusions During the treatment of chronic hepatitis C based on RGT strategy,high-sensitive method should be applied to detect HCV-RNA respectively at 0,4,12 and 24 week,which plays a key role in judging the curative effect and preventing relapse after treatment.

RGT Strategy;Roche Cobas detection;Chronic hepatitis C

國家自然科學基金項目(81172737)

葉英，女，主任醫師，碩士生導師，研究方向：病毒性肝炎、細菌耐藥機制等，E-mail：yeying2@139.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.027

2016-06-07，

2016-06-30)