腫瘤患者化療輔助用藥方案分析

張海平，王愛軍

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州730000；2.甘肅省第二人民醫院，甘肅　蘭州730000）

腫瘤患者化療輔助用藥方案分析

張海平1，王愛軍2△

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州730000；2.甘肅省第二人民醫院，甘肅蘭州730000）

探討腫瘤患者化療輔助用藥的合理性。對臨床藥師查房中遇到的1例卵巢癌患者術后化療輔助用藥進行闡述及分析。臨床藥師對化療方案中輔助藥物的使用提出了見解和建議，并得到醫生的采納，獲得較好的效果。臨床藥師可根據化療輔助藥物的作用特點，結合患者既往化療后的不良反應，為臨床提供個體化給藥意見。

化療 ；輔助用藥；分析

化療輔助藥物的應用在一定程度上減輕了化療藥物引起的毒性反應，提高了機體抗腫瘤免疫力，控制腫瘤細胞生長，改善患者生存質量，從而提高藥物治療效果和患者的依從性，但同時也帶來了醫療費用的高速增長。如何合理應用該類藥物，減輕患者負擔，成為現今臨床上一個重要的課題?，F結合1例腫瘤科卵巢癌患者化療輔助用藥的具體病例，以病例分析的形式，來闡述化療輔助藥物的合理使用。

1　病歷簡述

患者，女，50歲，身高164cm，體重50kg。主因“卵巢癌術后6月，為行第6次化療”入院?；颊?014年7月無意間發現右側下腹部觸及一腫塊，于2014年8月入院行盆腔CT：右側盆腔實性占位性病變，多考慮腫瘤，子宮體積增大，形態欠規整。腹部B超：宮腔積液少量，右側附件區混合回聲包塊，性質待查。宮頸刮片：細胞輕-中度核異質，HPV16陽性，腫瘤標志物：CEA371.6ng/mL，CA12589U/mL，明顯偏高，于2014年8月24日在全麻下行手術，術中見右側附件有10cm×10cm的包塊，表面光滑，壁薄，透亮，與子宮后壁粘連，基底部為輸卵管，輸卵管增粗變硬，少量血性腹水。遂行右側卵巢動靜脈高位結扎+右側附件切除術。冰凍回報：卵巢漿液性乳頭狀癌。并行全子宮+左側附件+大網膜+闌尾+盆腔淋巴結清掃術，并向盆腔灌注卡鉑400mg，病理回報：卵巢漿液性腺癌，中低分化。輸卵管漿液性腺癌，低分化，宮頸癌，雙側淋巴結均有轉移。于2014年9月21日-2014年12月14日其間給予紫杉醇240mg+卡鉑500mg化療5次?，F為行第6次化療入院。近1月來，精神、飲食、睡眠尚可，大小便正常，體重無明顯改變。否認“高血壓、冠心病及糖尿病”病史，否認食物、藥物過敏史。

入院診斷：1）卵巢癌ⅢC期；2）宮頸癌ⅢA期。

2　治療經過

患者入院后，一般狀況較好 （KPS評分80），2015年1月4日輔助檢查提示血常規：白細胞：3.67×109/L；中性粒細胞：1.9×109/L；血紅蛋白濃度：105g/L；血小板：102×109/L。尿、便常規，生化檢查肝腎功基本正常。凝血功能正常。復查腫瘤標志物基本正常。于2015年1月8日繼續用原方案化療，即“紫杉醇240mg，d1+卡鉑500mg，d1，Q21d”?；熐敖o予格拉司瓊3mg，ivgttqd（1.8）止吐，化療前12h及化療前6h各給予地塞米松片10mgpo、苯海拉明注射液20mgivgttQd（1.8）、西咪替丁注射液0.4g ivgttQd（1.8～1.11）預防用藥?；熎陂g患者訴偶感感惡心，未嘔吐。化療后4天復查血常規：白細胞：2.35×109/L；中性粒細胞：1.4×109/L；紅細胞：3.16× 1012/L；血紅蛋白濃度：107g/L；血小板：71×109/L。肝腎功能正常。給予重組人粒細胞刺激因子注射液300ug皮下注射，qd。三天后復查血常規：白細胞：9.0×109/L；中性粒細胞：5.2×109/L；血紅蛋白：108g/L；血小板：92×109/L。患者病情好轉，出院。

3　分析與討論

3.1化療期間止吐藥物的選擇

化療相關性惡心、嘔吐（CINV）是腫瘤病人化療時最常見的副作用，也是部分病人推遲或放棄有效治療的重要原因之一。如果化療前不進行有效預防，90%以上應用高度致吐化療藥物的病人會出現惡心、嘔吐［1］。醫生化療前制定的止吐方案為：格拉司瓊3mg，ivgttqdbid（1.8～1.10），于化療前后分別給予。結合患者使用的化療方案：紫杉醇雖為低致吐性化療藥物，但卡鉑為中致吐性化療藥物，應按照中度催吐性化療方案預防性給予止吐藥。詢問患者既往化療后反應，得知患者化療后2～3d仍有惡心、嘔吐反應。與化療所致惡心嘔吐（CINV）關系最密切的神經遞質為5-羥色胺 （5-HT）、P物質和大麻素，其他還包括多巴胺、乙酰膽堿和組胺等。近年來認為5-HT是在CINV，特別是急性嘔吐中發揮重要作用的遞質，在迷走神經傳入纖維、CTZ及孤束核中均有多種5-HT受體。P物質屬于激肽家族的調節多肽，能夠結合神經激肽（Neurokinin，NK）受體，在急性和延遲性嘔吐中產生重要作用。據多篇文獻報道［2-4］5-HT3受體拮抗劑在化療所致急性CINV的治療中療效較好，安全性高。化療導致的細胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性CINV中也起到重要的作用，故臨床上常利用糖皮質激素的強大抗炎效應來防治延遲性CINV。同時根據腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014版）推薦［5］：中度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防：推薦第1天采用5-HT3受體拮抗劑聯合地塞米松，第2和第3天繼續使用地塞米松。因患者紫杉醇預處理已使用地塞米松，故建議化療當天給予格拉司瓊止吐，化療第2d及第3d僅給予地塞米松即可。醫生接受建議將格拉司瓊更換為地塞米松。

3.2紫杉醇預處理的規范用藥

由于紫杉醇難溶于水，須用聚氧乙基代蓖麻油配制成注射劑。聚氧乙基代蓖麻油為變應原，進入機體后可刺激機體產生IgE，并黏附于肥大細胞和嗜堿性粒細胞上，引起細胞穩定性下降，滲透性增加，細胞內顆粒脫出，釋放出生物活性介質，其中組胺為主要介質，可作用于心血管、平滑肌和外分泌腺，使血壓下降，心率加快，小血管擴張，毛細血管通透性增加，從而導致過敏反應的發生［6］。紫杉醇臨床應用中的過敏反應發生率高達39%，其中嚴重過敏反應為2%［7］。經過近20年的臨床應用，人們對紫杉醇導致過敏性休克的發生及防治積累了一定的經驗。在紫杉醇注射劑說明書中明確要求用藥前給予特定的藥物預處理方案，即：在使用紫杉醇前12h 及6h各口服地塞米松片10mg，治療前30～60min肌內注射苯海拉明20mg，靜脈滴注西咪替丁300mg。但是在臨床實際中，我們發現存在多種不同的預處理方案，主要是糖皮質激素地塞米松的給藥時間、給藥劑量與給藥途徑不同。此患者最初醫生開具地塞米松的給藥方法是：地塞米松注射液10mgivgttqd （1.8～1.9），藥師通過查閱文獻得知口服地塞米松預防紫杉醇過敏反應的發生率雖然與靜脈注射地塞米松預防紫杉醇過敏反應的發生率無統計學意義，但口服地塞米松組預防紫杉醇嚴重過敏的發生率比靜脈注射地塞米松組低0.68，具有統計學意義［8］。經與醫生溝通后將地塞米松的給藥途徑靜脈滴注更改為口服。

3.3化療后升白藥的選擇

化療后患者出現II度骨髓抑制，醫生咨詢是否需要使用粒細胞集落刺激因子。惡性腫瘤患者在化療過程中，中性粒細胞減少是細胞毒類化療藥物主要的劑量限制性毒性，其減少程度和持續時間與患者感染風險增加相關［9］。預防性使用rhG-CSF可減少發熱性中性粒細胞減少癥（FN）的發生風險、嚴重程度和持續時間。但rhG-CSF不能常規預防性應用于所有腫瘤化療患者。每周期化療前應根據患者的具體情況個體化評價FN的發生風險。對于接受高發生FN風險化療方案的患者，無論治療目的是治愈、延長生存期還是改善疾病相關癥狀，均建議其預防性使用rhG-CSF。對于接受中等發生FN風險化療方案的患者，需進一步評估患者其他FN發生的因素。高齡患者（尤其是年齡＞65歲）、既往化療或放療過程中已發生過中性粒細胞減少癥、腫瘤分期晚、腫瘤侵及骨髓、營養和體力狀態差、肝腎功能不全、存在感染和開放性傷口以及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染等都被認為是患者發生FN的危險因素［10-12］。查閱患者既往病例，患者第五周期化療后出現了III度骨髓抑制，結合患者化療方案，考慮化療后應預防性使用rhG-CSF。rhG-CSF對中性粒細胞增殖的刺激作用是劑量依賴性的，劑量過低達不到治療作用，過高則使粒細胞過度增殖，進而對機體產生潛在的不利影響。化療后預防性使用中、高劑量rhGCSF可以使近60%的患者白細胞水平高于4.0×109個/L。就白細胞小于4.0×109個/L的患者而言，低劑量組和中劑量組之間差異有統計學意義 （P=0.029），低劑量組和高劑量組之間差異有統計學意義 （P= 0.000）；化療后預防性使用中、高劑量rhG-CSF可以使近60%的患者白細胞水平高于4.0×109個/L［13］。因此連續兩天給予患者rhG-CSF300ug皮下注射qd。第三天復查血常規白細胞：9.0×109/L；中性粒細胞：5.2×109/L，遂停藥。

4　總結

本例患者為卵巢癌術后輔助化療，臨床藥師結合患者既往化療后不良反應及患者實際情況，根據藥物作用特點，從預防性給予止吐藥、化療藥的預處理及升白細胞藥的預防性使用適應證三方面，分析化療輔助藥的合理使用，為臨床提供個體化用藥參考意見。

［1］ ETTINGER D S，BIER MAN P J，BRADBURY B，et al．An temesis［J］．J Natl Compr Conc Netw，2007，5（1）：12-13．

［2］ 陳露露，王亞芹，歐陽冬生．化療止吐藥物的研究進展［J］．腫瘤藥學，2014，4（2）：107-111．

［3］ 何琴，蘭瑛．我國5-羥色胺3受體拮抗藥預防化療后嘔吐的藥物經濟學系統評價［J］．中國藥房，2012，23（22）：2020-2023．

［4］ 周航宇，姜淮蕪，王明佳．5-羥色胺及其受體研究進展［J］．山東醫藥，2014，54（12）：90-93．

［5］ 中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會（CRPC）［J］.臨床腫瘤學雜志，2014.19（3）263-273

［6］ 曾聰彥，梅全喜.魚腥草注射液致過敏性休克62例文獻分析［J］.中國醫院用藥評價與分析，2008，8（11）：865-867．

［7］ 朱佳龍.紫杉醇過敏反應的防治.現代腫瘤醫學，2008，16 （8）：37-39．

［8］ 蔡和平，張鈴鈴.兩種含地塞米松的紫杉醇過敏反應預處理方案的Meta分析［J］.中國臨床藥學雜志，2012，21 （2）：90-95

［9］ DonadieuJ，Fenneteau 0，Beaupain B，et al.Congenital neutropenia：diagnosis，molecularbases and patient manage ment［J］.Orphanet.JRareDis，2011，6：26.

［10］National Comprehensive Cancer Network：Myeloid Growth Factors.2014，version2.http：//www nccnorg/professionals/ physiciangls/pdf/myeloidgrowth.pdf.

［11］Aapro MS，Bohlius J，Cameron DA，et al.2010 updatc of E ORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulat ing factor to reduce the incidence of chemotherany-induced febrile neutropenia in adult patients with Iymphoproliferativc disorders and solid tumours［J］.Eur J Cancer，2011，47（1）：8-32.

［12］Smith TJ，Bohlke K，Lyman GH，et al.Recommendations for the Use of WBC Growth Factors：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update［J］.JC lin Oncol，2015，［Epub ahead of print］

［13］汪曉潔，壽濤，胡靜等.不同劑量rhG-CSF預防晚期非小細胞肺癌化療后白細胞減少的臨床研究［J］.中國癌癥雜志，2015（10）：823-827.

R730.2

△王愛軍E-mail：waj970409@163.com.