化療性靜脈炎實驗用動物模型的建立評價（綜述）

劉東梅

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化療性靜脈炎實驗用動物模型的建立評價（綜述）

劉東梅

化療性靜脈炎是化療常見的不良反應(yīng)。建立有效和滿意的化療性靜脈炎實驗用動物模型可為臨床預(yù)防和治療化療性靜脈炎提供理論支持，文章就近年來相關(guān)文獻進行綜述。

化療 靜脈炎 動物模型

化學(xué)療法是臨床治療腫瘤重要的措施，化療性靜脈炎為常見不良反應(yīng)之一。目前，其發(fā)生機制仍不明確，考慮與化療藥物的刺激，注射后藥物沉淀及pH的變化有關(guān)。建立穩(wěn)定、典型的化療性靜脈炎實驗用動物模型可為預(yù)防化療性靜脈炎的發(fā)生以及治療奠定基礎(chǔ)。本文從造模藥物、動物、給藥次數(shù)、取材時間及判斷標(biāo)準(zhǔn)角度出發(fā)，對近年來比較成功的化療性靜脈炎做一綜述。

1 藥 物

化療藥物對血管具有強烈的刺激和損傷，引起靜脈炎的幾率相當(dāng)高。靜脈炎造模選用的藥物，部分實驗者依據(jù)此藥在臨床是否使用廣泛［1］，部分是依據(jù)該藥引起靜脈炎的概率大小來選定［2］。目前，應(yīng)用較多的造模化療藥物為長春瑞濱、長春新堿、氟尿嘧啶、吡柔比星等。王紅等［3］參照人體長春瑞濱化療劑量來構(gòu)建家兔化療性靜脈炎，設(shè)計低劑量組（12.5 mg/m2）、中劑量組（25 mg/m2）和高劑量組（50mg /m2），結(jié)果顯示3個劑量組的靜脈炎癥反應(yīng)均于注射后24 h出現(xiàn)，48 h顯著，約1周左右恢復(fù)，且高劑量組家兔在注射后7～10天約有51.74％的死亡率，而中、低劑量組家兔無死亡。對比不同濃度、不同注射速度的長春瑞濱發(fā)現(xiàn)，高濃度組小鼠靜脈炎發(fā)生率為100％，炎癥較明顯；中、低濃度組靜脈炎的發(fā)生率分別為62.5％和50％，且操作難度大（總量過大），死亡率高；若注射速度快（0.75μL/s），動物會因心衰猝死；而中等速度，靜脈炎的發(fā)生率也可達75％［4］。因此，化療性靜脈炎的發(fā)生，不僅和藥物濃度有關(guān)，還和化療藥物輸入的速度和化療藥物輸注的總量有關(guān)［5］。一般情況下，在總劑量相等的情況下，藥物容積越多，推注時間長，藥物在靜脈內(nèi)存留的時間也相對長，靜脈損傷的程度相應(yīng)的會增加。而章飛飛等［6］在探討不同給藥方式對長春新堿致化療性靜脈炎的實驗中指出，在長春新堿總劑量均為0.20mg/kg前提下，慢速低容量組（30.0mL/h，10mL）注射所致的兔耳緣靜脈損傷最重，而快速低容量組（99.9mL/h）最輕。總的來說，在造模藥物選擇上，實驗者既要考慮造出理想的化療性炎靜脈模型，又要保證實驗期內(nèi)動物能夠存活。

2 動 物

造模動物的選擇上，以選用家兔耳緣靜脈和小鼠尾靜脈注射化療藥物者為絕大多數(shù)。選用彈性好較粗直的家兔耳緣靜脈，從遠端向近端穿刺，且要求一次性成功，先用生理鹽水作為引路注射，后注射化療藥物，10min內(nèi)注射完畢，最后用生理鹽水沖管，減少局部藥物殘留［7］。家兔耳緣靜脈表淺清晰，易于操作和觀察，不足之處是家兔價格較高，注射過程中因藥物刺激會造成家兔較難固定。小鼠造模中，沿尾靜脈中、遠1/3處向鼠心端穿刺，先用生理鹽水預(yù)注射以確保針頭在血管內(nèi)，然后快速推注化療藥物，最后用少許生理鹽水沖洗。小鼠體積小，方便固定，但尾部靜脈法對注射者的技術(shù)要求較高，且推注過程中，速度過快或劑量過大，易造成小鼠死亡致造模失敗［4］。

3 給藥次數(shù)

目前，文獻報道中，長春瑞濱（1.0～1.8 mg/ kg）［3］或長春新堿（ 0. 20 mg/ kg）［8］兔耳緣靜脈采用的是一次注射法建立靜脈炎模型。楊芳等［9］采用小鼠尾靜脈注射氟尿嘧啶，每日一次，共3天建立穩(wěn)定有效的動物模型。因此，實驗者可根據(jù)選擇的動物、藥物種類和使用劑量，來確定給藥次數(shù)。

4 取材時間

靜脈炎癥反應(yīng)在造模后24 h即可出現(xiàn)，48h顯著［8］，隨著時間的推移，炎癥逐漸消散，約7天左右恢復(fù)［3］，但受損靜脈變細、變黑，血液回流差，觸摸呈條索狀，病理切片顯示管壁增厚，纖維及內(nèi)皮細胞增生并有血栓形成［8］。故取材時間一般在造模后的24 h～7天內(nèi)完成。目前，實驗中用于對比觀察化療性靜脈炎干預(yù)措施療效的取材時間點多樣，有造模后24 h即取材［1］、48 h取材［8］、3天［9］、5天或7天等［10～11］，可根據(jù)實驗要求予以選擇。

5 判斷標(biāo)準(zhǔn)

研究者可通過觀察所注射靜脈外觀的變化來確定造模是否成功，參照標(biāo)準(zhǔn)多采用美國靜脈輸液護理學(xué)會（Infusion Nursing Society，INS）臨床分級［12］，去除有關(guān)疼痛的評價標(biāo)準(zhǔn)，將靜脈炎分為5個等級：0級，無癥狀；1級，局部發(fā)紅；2級，局部紅斑或水腫；3級，紅斑、水腫，條索狀靜脈形成；4級，紅斑水腫顯著，條索狀靜脈形成，有膿液流出。馬麗娟等［4］在一次注射后連續(xù)7天觀察鼠尾靜脈炎的發(fā)生狀況，除了記錄小鼠一般狀況和鼠尾腫脹和消退情況，還用游標(biāo)卡尺測量鼠尾直徑，計算腫脹程度。除此之外，取注射側(cè)組織標(biāo)本進行HE染色和病理學(xué)檢查，觀察有無血管腫脹、血管周圍水腫、炎細胞浸潤及血栓形成等病理變化，更加客觀判斷靜脈炎的發(fā)生［3，13］。通過比較組織中炎癥因子如TNF-α、IL-1、VEGF和ICAM-1的分布和表達水平也可以顯示靜脈炎的發(fā)生［11，14～15］。

6 結(jié) 語

目前，實驗者多選用臨床常用化療藥物，以家兔和大鼠耳緣和尾靜脈注射法來建立化療性靜脈炎實驗用動物模型。但目前現(xiàn)有的文獻資料還存有不足，表現(xiàn)為靜脈炎的判斷僅憑護士肉眼觀察，缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)；部分實驗中實驗用動物數(shù)量過少等問題。因此建立穩(wěn)定，有效，能客觀量化的化療性靜脈炎實驗用動物模型，可為臨床減輕化療不良反應(yīng)和病人的痛苦提供實驗支持。

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The building of animal experimental model of phlebitis induced by chemotherapy

Anhui Medical College，Hefei 230601，Anhui
LIU Dong-mei

Chemical phlebitis is a common side-effect induced by chemotherapy.A effective and satisfying animal experimental model can provide theory sustain in research their prevention and therapy.This article is a review of animal experimental model of phlebitis induced by chemotherapy in recently few years.

Chemotherapy；Phlebitis；Animal experimental model /（編審：張善堂）

R472

A

1671-8054（2016）03-0107-02

安徽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校護理學(xué)部 合肥 230601

安徽省教育廳自然科學(xué)基金項目（編號： KJ2009B191Z）
2016-03-16收稿，2016-05-10修回