非編碼RNA在血管損傷、重塑和老化中的作用

馬　婧，凌　霜，黨延啟，倪榮鎮，郭慧寧，李玉鳳，王淑榮，許錦文

(上海中醫藥大學穆拉德中藥現代化研究中心，上海　201203)

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非編碼RNA在血管損傷、重塑和老化中的作用

馬婧，凌霜，黨延啟，倪榮鎮，郭慧寧，李玉鳳，王淑榮，許錦文

(上海中醫藥大學穆拉德中藥現代化研究中心，上海201203)

中國圖書分類號: R322. 12; R342. 2; R394. 2; R543

摘要:非編碼RNA是一類具有多種功能而不翻譯蛋白質的RNA。它除了rRNA、tRNA外，還包括MicroRNA、lncRNA、snoRNA等。MicroRNA和lncRNA在血管損傷、重塑和老化中的調控機制越來越受到人們重視。MicroRNA和lncRNA不僅參與氧化應激、炎癥、細胞增殖、遷移、表型轉換等方面的調控，也參與基因表達各方面的調控，包括轉錄、加工、轉錄后修飾和染色質重塑。這些調控與動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死、腦卒中、肺動脈高壓和糖尿病血管病變等血管系統疾病密切相關，為血管系統疾病的基因診斷與治療提供新靶點、新思路、新方法。

關鍵詞:MicroRNA; lncRNA ;血管損傷;血管重塑;血管老化;血管系統疾病

許錦文( 1959－)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向:心血管中藥藥理學，通訊作者，021-51322532，E-mail: jinwen．xu88@ gmail．com

血管是一個復雜系統，除了作為輸送血液的渠道外，還是一個產生和分泌多種生物活性物質的分泌器官，對血壓和體液平衡起著重要作用。高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、高脂血癥、慢性腎病、阻塞性睡眠呼吸暫停、衰老、吸煙、高脂膳食和不良生活方式等生理和病理因素可導致血管損傷、重塑和老化等器質性改變。

非編碼RNA是一類具有多種功能而不翻譯蛋白質的RNA，除了rRNA、tRNA外，還有近年發現的多種功能的MicroRNA、lncRNA、snoRNA等。其中近60% RNA為非編碼RNA。非編碼RNA的調控作用顯示出機體生物學功能調節的復雜性［1］。它在血管系統疾病中發揮著表觀遺傳的調控作用［2］。因此，在血管損傷、重塑和老化過程中MicroRNA 和lncRNA的調控成為當前研究的熱點。

1　非編碼RNA概念

微小RNA( microRNA，miRNA)是一類長度為21～25 nt的單鏈RNA，屬于非編碼RNA，廣泛存在于生物界。MicroRNA被稱為轉錄后調節器，通過與靶蛋白3'-UTR區域堿基互補配對而抑制靶蛋白mRNA的翻譯或促進其降解，從而降低靶蛋白的表達水平。在哺乳動物中，MicroRNA調控大約30%的蛋白編碼基因，通過調節多個信號通路而影響細胞的分化、增殖、遷移和凋亡［3］。

長鏈非編碼RNA( long non-coding RNA，lncRNA)是在真核生物中新發現的一類長度大于200 nt的非編碼RNA分子，其本身并不編碼蛋白，具有mRNA樣結構，經過剪接，具有polyA尾巴，與啟動子具有結合能力，參與分化過程中基因的動態表達。大多數lncRNA在組織分化、發育過程中，具有明顯的時空特異性。越來越多的研究表明，lncRNA廣泛存在于真核生物中，作為功能調控元件在真核生物的表達調控中起著重要作用，并參與X染色體沉默、基因組印跡、染色體修飾、轉錄激活、轉錄干擾以及核內運輸等多種生命過程［4］。lncRNA功能的多樣性使其可參與到多種調控機制中，其主要是參與編碼基因表達調控的表觀遺傳學機制［2］。

2　MicroRNA與血管損傷和修復的關系

血管系統有著特別豐富的MicroRNA資源，MicroRNA在血管系統疾病中充當多種角色，或可反映血管對損傷的易感性。

氧化應激是導致血管損傷、病變的重要因素，而MicroRNA通過參與氧化應激介導的基因調控以及血管平滑肌細胞( VSMC)遷移和增殖過程調控血管損傷和修復。Ji等［5］研究發現，在受傷的動脈中miRNA表達異常。芯片的定量PCR結果顯示，與對照組相比，miR-21、146、214和352明顯上調，而miR-125A、125B、133A、143、145、347和365則明顯下調，其中miR-21的增加達5倍以上。細胞實驗表明，敲除miR-21可以降低細胞增殖，增加細胞凋亡。在體內球囊損傷大鼠頸動脈中，進一步證實miR-21通過磷酸酯酶與張力蛋白同源物( PTEN)和B淋巴細胞瘤-2基因( Bcl-2)的作用介導細胞效應。該研究小組又進一步證實，過氧化氫處理后的VSMC中miR-21的表達明顯上調，而過氧化氫誘導的VSMC凋亡和死亡增加卻可被miR-21抑制劑或miR-21前體所降低。程序性細胞死亡4( PDCD4)基因是miR-21的直接靶點，而miR-21前體介導的對VSMC凋亡和死亡的保護作用可被不含miR-21結合位點的PDCD4的導入所阻斷。該研究表明，miR-21參與氧化應激介導的基因調控和細胞損傷［6］。另外，在VSMC中X盒結合蛋白1( XBP1)缺陷明顯阻止損傷的血管內膜新生。體外實驗顯示，血小板衍生生長因子激活并觸發XBP1剪接，而XBP1s定向控制miR-1274B的轉錄，下調堿性調寧蛋白( CNN1)，增加VSMC的遷移和增殖，導致新生內膜的形成［7］。

血管內皮功能障礙是血管損傷的早期癥狀，炎癥對血管內皮功能障礙具有重要影響。Rom等［8］發現，在原代人腦微血管內皮細胞中，let-7和miR-98被預測為炎癥分子CCL2 和CCL5的靶標。體內外的let-7和miR-98的過表達減少小鼠腦血管的白細胞黏附和跨內皮遷移，降低促炎細胞因子表達，增加血腦屏障的氣密性和減輕炎癥反應條件下血腦屏障的“泄漏”。炎癥反應也是導致心臟損傷的重要機制之一，心臟損傷致使MicroRNA表達出現動態變化。在缺血性損傷后，心肌miR-150表達下調，而miR-150基因缺失則引起小鼠心肌缺血后的心臟結構和功能重塑異常。在缺血性損傷時，miR-150的心肌保護作用歸因于它們直接抑制促凋亡基因EGR2和P2X7R的表達。因此，miR-150可以作為心臟損傷時心肌細胞存活的重要調節者［9］。以MicroRNA為切入點，研究其調控機制，進而找到治療疾病的新靶點成為當前研究熱點。

血管損傷后修復是維持血管內皮完整性和預防血管疾病發展的關鍵。研究顯示，在體外實驗中，吞飲內皮細胞微粒促進內皮修復的兩個關鍵步驟是:內皮細胞的遷移和增殖，加速小鼠體內再內皮化。而miR-126是內皮細胞微粒中主要的miRNA，內皮微粒將有功能的miR-126運輸到受體細胞來促進血管內皮修復。在模擬糖尿病的條件下，葡萄糖處理的內皮細胞中，miR-126含量明顯降低，導致內皮修復能力降低［10］。此外，miR-126介導的剪切力應激對小鼠頸動脈內膜病變具有抑制作用。miR-126通過抑制內膜病變以及修復血管損傷兩方面作用維持內皮完整性，進而預防血管疾病。另有研究報道，miR-92a是缺血后內皮細胞增殖和血管生成的重要調節者，miR-92a前體的過表達可以減少內皮細胞的整合素α5、SIRT1和eNOS表達。并且，miR-92a的表達上升會致使內皮細胞的遷移和增殖受損，而降低miR-92a的表達可以提高再內皮化和防止內膜增厚［11］。Wang等［12］研究發現，miR-195在VSMC中表達豐富，氧化LDL的刺激能夠改變VSMC內miR-195的表達。細胞實驗證明，miR-195降低VSMC的增殖、遷移和促炎細胞因子IL-1β、IL-6和IL-8的合成。利用生物信息學預測和實驗研究表明，miR-195抑制Cdc42、CCND1和FGF1基因的表達。大鼠模型中，miR-195基因導入則大幅度減少球囊損傷的頸動脈新生內膜的形成。該研究表明miR-195能調節細胞的增殖和表型轉化，進而調控血管損傷修復。血管內皮祖細胞( EPCs)具有修復血管內皮的能力，維護血管內皮的完整性。研究發現，在動脈粥樣硬化患者的EPCs中，miR-221表達明顯高于正常對照組，而過表達miR-221能明顯降低EPCs的增殖。蛋白激酶( PAK1)是miR-221的一個抑制靶點，并進一步經過c-Raf/MEK/ERK途徑抑制EPCs的增殖，顯現出miR-221在動脈粥樣硬化內皮修復中的重要地位［13］。

3　MicroRNA與血管重塑的關系

血管重塑是眾多血管疾病的共同病理性基礎，是一個細胞增殖、壞死、遷移、細胞外基質合成和降解所致的動態性血管構型變化的綜合過程，與氧化應激、炎癥、細胞增殖和凋亡密切相關。

對Dahl鹽敏感高血壓大鼠模型進行芯片測定發現，高鹽飲食誘導miR-320表達增加，而miR-26b和miR-21表達降低。計算機分析發現胰島素生長因子1受體( IGF1R)是miR-320的靶點，PTEN則是miR-26b和miR-21的靶標。高鹽飲食誘導胸主動脈的IGF1R的表達降低，PTEN的表達上升。這一過程可被β1腎上腺素受體選擇性阻滯劑和β3活化劑的奈比洛爾所逆轉。miR-320的過表達以及miR-26b和miR-21的抑制可逆轉或延緩奈比洛爾的影響，表明miR-320、miR-26b和miR-21參與高鹽誘導的高血壓、氧化應激和血管重塑的調控［14］。在高血壓誘導的心臟重塑方面，高鹽飲食可以導致左室肥厚和纖維化，降低miR-27a、miR-29a和miR-133a的表達。奈必洛爾不僅具有減輕左心室功能惡化、心肌纖維化和重塑的作用，也可以防止高鹽誘導的miR-27a和miR-29a的降低。miR-27a、miR-29a和miR-133a在體外抑制心肌細胞肥大，減少膠原蛋白的表達。miR-27a和-29a的靶點SP1以及miR-133a的靶點Cdc42的藥理性抑制可以減弱心肌纖維化和肥大［15］。在高血壓大鼠和人類中，MicroRNA-132/-212參與血管緊張素Ⅱ的高血壓調控。進一步的研究顯示，miR-155、miR-146a/b、miR-132/122和miR-483-3p等miRNA在腎素－血管緊張素－醛固酮系統( RAAS)信號介導的炎癥和血管重塑中發揮一定的作用［16］。在肺動脈高壓介導的血管重塑中，缺氧是一個主要的病因。缺氧不僅可以增加miR-322的表達，同時也能增加miR-130 及miR-190的表達。其中，缺氧誘導的miR-130的表達能進一步抑制CDKN1A/ p21Cip1的表達。因此，miR-130增強缺氧誘導的VSMC增殖，參與肺動脈高壓中右心室肥大和血管重塑的進程［17］。另外，miR-21、miR-27a、miR-17-92簇、miR-12、miR-138、miR-143/145簇、miR-150、miR-190、miR-204、miR-206、miR-210、miR-328、miR-424/503簇等MicroRNA在肺動脈高壓介導的血管重塑中也起到重要作用。血管平滑肌細胞增殖和遷移、異常表型轉換是動脈粥樣硬化和血管成形術后再狹窄等血管疾病的標志。研究發現，miR-17-5p、miR-21、miR-126、miR-221、miR-222和miR-296在靜息下的內皮細胞中高表達。當炎癥刺激內皮細胞后，miR-221、miR-222以及miR-296表達下降。進一步研究發現，只有miR-222參與炎癥介導的血管重塑［18］。在動脈粥樣硬化患者血清中，miR-135b-5p和miR-499a-3p表達是有選擇性的。它們的直接靶基因MEF2C在調節心血管系統的細胞表型中起重要作用。miR-135b-5p和miR-499a-3p通過抑制MEF2C表達促進VSMC的增殖和遷移［19］。不同的MicroRNA通過不同的信號通路調節VSMC的增殖、內膜增生和血管重塑，如: miR-132通過抑制LRRFIP1，miR-663通過促進JunB /肌球蛋白輕鏈9的表達，miR-21過表達抑制c-Ski蛋白的表達，miR-130a抑制GAX表達等。其他因素，如牽拉對VSMC增殖和凋亡也有重要影響，miR-21表達受到牽拉調節，且通過調控PDCD4，參與牽拉誘導的人主動脈平滑肌細胞增殖和凋亡。提高牽拉率增加人主動脈平滑肌細胞miR-21的表達，但適度牽拉則使miR-21的表達下降［20］。越來越多的研究表明，MicroRNA通過多途徑、多靶點調控血管重塑，體現出MicroRNA在血管重塑及相關性疾病中的重要作用。

4　MicroRNA與血管老化的關系

血管老化是血管結構和功能的退行性變化。內皮細胞衰老是它的主要病理特征之一。因此，內皮細胞是血管老化研究的重點領域。Hackl等［21］發現，在血管內皮細胞、CD8 ( + ) T細胞、腎小管上皮細胞、皮膚成纖維細胞4個細胞體系中，miR-17、miR-19b、miR-20a、miR-106a是伴隨衰老而表達降低的。這些miRNA的表達降低是與某些衰老靶基因轉錄水平增加，特別是與p21/CDKN1A的增加密切相關。因此，miRNA可以作為人類細胞衰老的新標志物。為了進一步確定血管細胞衰老的新標志物，Olivieri等［22］也對多種人原代血管內皮細胞進行了芯片分析，發現miR-146a、miR-9、miR-204和miR-367在過氧化氫誘導的衰老細胞中表達上升，且miR-146a在人主動脈內皮細胞和冠狀動脈內皮細胞中表達最高。這些靶點集中在Toll樣受體傳遞信號途徑中，如: miR-146a的靶點TRAF6、IRAK1、CD80，miR-9的靶點CXL11、MAP2K7、PIK3R3，miR-204的靶點MAPK1和miR-367的靶點MP2K4、TRAF3、PIK3R3。因而，miR-146a可以作為血管重塑中與細胞衰老相關的促炎狀態的標志物。

MicroRNA阻礙長壽基因的表達也是誘導血管衰老的方式之一。通過基因芯片篩選，Menghini等［23］發現，在多種人血管內皮細胞的衰老模型中，miR-217與長壽基因SIRT1的mRNA的3'-UTR結合位點結合，抑制其表達，誘導內皮細胞產生早衰表型，進一步調控FoxO1的表達，促進eNOS乙酰化，導致血管新生能力受損。在人類動脈粥樣硬化病灶中，miR-217表達與SIRT1的表達以及FoxO1的乙酰化呈負相關。miR-34a是另一個調控SIRT1的MicroRNA。miR-34a的過表達明顯增加血管內皮祖細胞的衰老，且與SIRT1的減少呈正相關，在體外降低血管內皮祖細胞的血管新生能力［24］。

炎癥和氧化應激與血管衰老密切相關。臨床證據表明，輔酶Q10還原形式( CoQ10H2)能夠通過抗氧化和抗炎作用改善血管內皮功能。在人臍靜脈血管內皮細胞( HUVEC)的衰老模型中，CoQ10H2明顯減弱LPS誘導的miR-146a和IL-1受體相關激酶( IRAK-1)的調節功能，而IRAK-1是miR-146a的一個靶點。這個研究提供了一個miR-146a參與的、CoQ10H2減弱內皮細胞炎癥反應，延遲衰老相關分泌型出現的分子機制［25］。另外，研究報道，過氧化氫誘導的HUVEC 中miR-200c和其家族成員表達明顯上升。而miR-200c的過表達可以誘導HUVEC生長停滯，細胞凋亡和衰老。在急性下肢缺血的野生型小鼠骨骼肌中miR-200c的表達是增強的，而具有較低氧化應激水平的p66ShcA基因缺失小鼠的miR-200c表達是被遏制的［26］。此外，MicroRNA還能通過其他一些途徑調控血管衰老，如: miR-146a通過對NADPH氧化酶亞基NOX4蛋白的直接抑制，降低ROS并參與細胞衰老的調控; miR-10A和miR-21通過抑制HMGA2的表達調控內皮祖細胞的衰老;對氧化應激敏感反應的miR-299-3p通過調節血管內皮細胞的胰島素樣生長因子的分泌參與衰老細胞的調控。

Tab 1 Roles of MicroRNA in vascular injury，remodeling and aging

Tab 2 Roles of lncRNA in vascular injury，remodeling and aging

5　lncRNA在血管損傷、重塑和老化中的作用

在血管重塑方面，有研究報道，lincRNA-P21能夠明顯下調ApoE(－/－)小鼠的動脈粥樣硬化斑塊，抑制VSMC和小鼠單核巨噬細胞的增殖，誘導細胞凋亡。在頸動脈損傷模型中，抑制lincRNA-p21基因表達可導致內膜增生。而全基因組分析則表明，抑制lincRNA-P21基因表達會異常調節p53的靶基因。此外，lincRNA-P21通過與E3泛素蛋白連接酶MDM2結合，反饋性地增強p53的轉錄活性［27］。ANRIL ( CDKN2BAS)也是影響血管重塑的重要lncRNA。有研究表明［28］，在協調組織重塑中，ANRIL發揮著重要作用，參與細胞增殖、凋亡、細胞外基質重塑和炎癥應答基因表達的調節，最終影響心血管疾病和其他疾病的風險。ANRIL基因不僅與動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、顱內動脈瘤、2型糖尿病相關，而且也可作為缺血性腦卒中風險的標志物。炎癥也是血管重塑的誘因之一。lncRNA MALAT1可以通過激活血清淀粉樣蛋白抗原A3( SAA3)調節葡萄糖誘導的炎癥介質IL-6 和TNF-α的表達［29］。盡管目前尚缺乏在心血管方面的研究，但一些lncRNA參與炎癥調控，顯示出在心血管系統的作用能力，如lncRNA PACER通過阻斷NF-κB復合物的形成，激活COX-2基因表達［30］。又如: Lethe是一個經由NF-κB通路，被促炎細胞因子或糖皮質激素受體激動劑負反饋調控的lncRNA。它的表達隨生物體年齡增加而下降并增強NF-κB的活性，顯示Lethe處在炎癥和抗炎治療的對接口［31］。

另一方面，在自然衰老、過氧化氫或UV處理的血管內皮細胞中，影響線粒體DNA轉錄的lncRNA ASncmtRNA-2表達增加。而ASncmtRNA-2表達增加與p16基因的表達圖譜是相似的，提示兩基因間存在共調控現象。另外，miR-4485和miR-1973在自然衰老細胞中表達上升，且與ASncmtRNA-2具有良好的同源性。ASncmtRNA-2的過表達也可促進G2/M期內皮細胞的增多。因此推測，ASncmtRNA-2可能通過產生hsa-miR-4485和hsa-miR-1973調控細胞周期處于G2/M期［32］。在增殖細胞中，異構核糖核蛋白A1( hnRNPA1)與CDKN2A結合，動搖p16INK的表達。而在衰老過程中，lncRNA UCA1隔絕hnRNPA1的作用，從而穩定p16INK表達，顯示UCA1是一個與衰老相關的lncRNA［33］。也有報道稱，RP11-346A9．1、OSTN-AS1-001、BX004987．5、CTD-2021J15．2、RP11-314P12．2等lncRNA在衰老纖維細胞中表達明顯上升，而VCAN-AS1-001、LSAMP-AS1-001、MALAT1、XIST、RP11-394O4．4、RP11-255A11．21、MIAT等lncRNA呈下降趨勢［34］。

6　展望

MicroRNA和lncRNA在血管損傷、重塑和老化中的調控機制越來越受到人們的關注。它們通過多靶點、多途徑調節基因表達的各個方面，包括染色質重塑，轉錄、加工和轉錄后修飾(表1，2)。血管系統疾病主要包括動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死、腦卒中、肺動脈高壓和糖尿病血管病變等一系列常見疾病。因此，探討MicroRNA和lncRNA與血管系統疾病的關系及臨床診斷是非常重要的。但對MicroRNA和lncRNA調控機制的認識仍較膚淺，它們與其他調控機制之間的相互作用有待于繼續深入的研究，這將有助于認識MicroRNA和lncRNA在維持血管復雜結構和功能中發揮重要作用。而且，對MicroRNA和lncRNA的研究主要集中在血管內皮細胞和血管平滑肌細胞。研究的范圍具有一定的局限性。后期的研究應擴大至MicroRNA和lncRNA在血管的其他細胞成分，如成纖維細胞和巨噬細胞中的作用。除MicroRNA和lncRNA以外，其他非編碼RNAs，如rasiRNAs和piRNAs，也可能參與血管相關疾病的發展。因此需要進一步闡明非編碼RNA調控機制的普遍性、廣泛性，推動以MicroRNA和lncRNA為靶點的血管系統疾病的基因診斷與治療有重要意義。

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Role of noncoding RNA in vascular injury，remodeling and aging

MA Jing，LING Shuang，DANG Yan-qi，NI Rong-zhen，GUO Hui-ning，LI Yu-feng，WANG Shu-rong，XU Jin-wen
( Murad Research Institute for Modernized Chinese Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China)

Abstract:Non-coding RNAs ( ncRNA)，including ribosomal RNA( rRNA)，transfer RNA( tRNA)，MicroRNA( miRNA)，long noncoding RNA( lncRNA) and small nucleolar RNA( snoRNA)，are a class of RNA that have multiple functions and are not translated to proteins．MicroRNA and lncRNA are involved in the injury，remodeling and aging of blood vessels，and it is necessary to understand the regulatory roles of MicroRNA and lncRNA in these processes．It is reported that MicroRNA and lncRNA are not only participated in the regulation of oxidative response，inflammation，cell proliferation and migration，and phenotype transition，they are also involved in the regulation of gene expression by conducting different mechanisms，including transcriptional regulation，post-transcriptional modification and chromatin remodeling．These aspects of regulation by MicroRNA and lncRNA are related to cardiovascular diseases，such as atherosclerosis，hypertension，myocardial infarction，stroke，pulmonary hypertension and diabetes，and thus provide a new way for genetic diagnosis and therapy of cardiovascular diseases．

Key words:MicroRNA; lncRNA ; vascular injury; vascular remodeling; vascular aging; diseases of vascular system

作者簡介:馬婧( 1989－)，女，碩士生，研究方向:心血管中藥藥理學，E-mail: flyjing1207@163．com;

基金項目:國家自然科學基金資助項目( No 81274130) ;上海市教委085項目高等教育內涵建設基金( No 085ZY1202)

收稿日期:2015－10－14，修回日期: 2015－12－09

文獻標志碼:A

文章編號:1001－1978( 2016) 01－0014－05

doi:10．3969/j．issn．1001－1978．2016．01．004