小兒心內膜彈力纖維增生癥血漿腦鈉肽/N端腦鈉肽前體與左室射血分數的相關性研究

李璟昊，王虹，邢艷琳，陳睿，于憲一，米沅，李雪梅

(中國醫科大學附屬盛京醫院 兒科，遼寧 沈陽　110004)

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小兒心內膜彈力纖維增生癥血漿腦鈉肽/N端腦鈉肽前體與左室射血分數的相關性研究

李璟昊，王虹，邢艷琳，陳睿，于憲一，米沅，李雪梅

(中國醫科大學附屬盛京醫院 兒科，遼寧 沈陽110004)

[摘要]目的:通過對心內膜彈力纖維增生癥(endocardial fibroelastosis，EFE)患兒血漿腦鈉肽(brain natrium peptide，BNP)、N端腦鈉肽前體(N- terminal pro- BNP，NT- pro- BNP)的動態觀察以及其與左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)的相關性，來評估其在EFE轉歸和預后判定中的價值。方法:(1) 病例選擇:選自中國醫科大學附屬盛京醫院2009年1月初至2013年4末住院的EFE患兒共46例，所有患兒均符合EFE相關診斷標準。(2) 藥物治療：所有患兒均在強心、利尿并口服糖皮質激素基礎上加用丙種球蛋白治療，對治療6個月療效不佳者，加服環磷酰胺口服。(3) 隨訪項目：血清離子、心肌標記物、肝腎功能和BNP、NT- pro- BNP、心電圖、心臟超聲加左心功能測定。結果:全組46例患兒，男24例，女22例，平均發病年齡9個月，平均隨訪時間24個月。全組初診EFE時血漿BNP、NT- pro- BNP中位數及上下四分位間距分別為：BNP 2037.5(387.2，4489.0) pg·ml-1，NT- pro- BNP 6565.5(3696.5，9992.2)pg·ml-1。隨心功能恢復其值逐漸下降，分別于治療6個月、12個月時其中位數值降至正常范圍。全組LVEF中位數于治療6個月后升高至50%以上，于24個月時恢復正常范圍(60%)。血漿BNP及NT- pro- BNP水平與LVEF均呈負相關，回歸方程分別為Y=-71.2X+3451，r=-0.46和Y=-136.30X+8509.04，r=-0.70。結論:血漿BNP、NT- pro- BNP水平在EFE治療前均升高，且與LVEF呈負相關；BNP、NT- pro- BNP檢測可結合患兒臨床癥狀及心臟超聲、心電圖等共同應用于EFE的療效和預后的評估。

[關鍵詞]小兒心內膜彈力纖維增生癥； 腦鈉肽； N端腦鈉鈦前體； 左室射血分數

1對象與方法

1.1研究對象

入選標準：2009年1月至2013年4月末于中國醫科大學附屬盛京醫院小兒心血管內科診治的EFE患兒。本組病例均符合1980年國內9省市心肌炎協作組制定的診斷標準主要點并同時參考世界衛生組織心肌炎分類及擴展標準[3]。納入觀察統計標準：(1) 發病初期資料全面；(2) 正規使用丙種球蛋白以及服用糖皮質激素、洋地黃以及血管轉換酶抑制劑；(3) 心臟超聲有典型的左室舒張末內徑(left ventricular，LVED)增大，伴有LVEF降低和心內膜增厚>2mm；(4) 心電圖(electrocardiogram，ECG)示左室肥厚伴有心肌勞損的典型改變，如T波低平、倒置等ST- T改變(新生兒期可能僅有心動過速)。

1.2研究方法

1.2.1藥物治療方法確診EFE后應用常規治療(強心、利尿、擴血管)，急性心功能不全者應用靜脈西地蘭、米力農、多巴胺、多巴酚丁胺等治療。待臨床癥狀好轉后改為口服糖皮質激素(潑尼松1.5mg·kg-1·d-1或美卓樂 1.2mg·kg-1·d-1至少服1.5年)、洋地黃類制劑(地高辛0.01mg·kg-1·d-1，最大劑量0.125mg·d-1分2次口服，至少服1.5~2年)、呋塞米、螺內酯(依心功能不全程度而定用量和療程)、血管緊張素轉化酶抑制劑(開博通0.4~0.8 mg·kg-1·d-1，分2次口服)治療，有心律失常者應用抗心律失常藥物。在上述用藥基礎上，靜脈應用丙種免疫球蛋白，400mg·kg-1·d-1，連用5d，病初每月1次，連用3次，以后改為每3個月1次至1年，共6次。療效欠佳者(治療6個月后LVEF值<30%)加用口服環磷酰胺1.5mg·kg-1·d-1，口服3個月，間歇2個月為1個療程，總療程小于13個月[4]。同時監測血常規，尿常規，肝、腎功能。

1.2.2隨訪項目血清 BNP、NT- pro- BNP、心肌酶、肌鈣蛋白T、肝腎功、血清離子、心電圖、心臟超聲加左心功能測定。

1.2.3隨訪時間1年內靜脈輸注丙種球蛋白時復查上述指標(病初每月1次連續3次、以后每3個月1次共6次)，之后每半年到1年門診復查。

1.2.4血液生化學指標檢測BNP、NT- pro- BNP水平：抽取靜脈血2ml，采用羅氏公司 COBASE 411 型免疫分析儀采用化學發光法檢測，嚴格按說明書操作，檢測方法的各項質量指標及指控參數均在允許范圍內。

相關研究表明，當輔路行車速度在30km/h以下時，主線出口的通行能力的提高與輔路速度的增長呈明顯正相關性；行車速度在30km/h以上時，主線出口的通行能力和輔路速度的關系就基本保持穩定，不再隨輔路行車速度提高而提高。因此，輔路行車速度宜控制在30km/h以上。根據城市道路規范規定，快速路輔路設計速度宜為主路的0.4～0.6倍。因此，主路與輔路速度差不宜過大。

1.2.5影像學指標檢測心臟超聲由專業醫師采用經胸二維超聲心動圖測量儀(荷蘭PHILIPS IE33，S5- 1or S12- 4型)測量LVED(計算患兒LVED較同齡兒正常值差值即Δd的公式為：患兒LVED數值-同齡正常均值)、心內膜厚度(left ventricular endocardial thickness，LVET)、LVEF。心電圖由專業技師應用日本光電生產的ECG- 9320K型心電圖儀描記。

1.3統計學處理

2結果

2.1一般資料

全組患兒46例，其中男24例，女22 例，發病年齡1個月~4歲，平均9個月。原發性EFE 40例(87%)，繼發性EFE 6例(13%)。其中伴有先天性心臟病者12例，占總數的26%，包括室間隔缺損、動脈導管未閉、主動脈縮窄等。伴有心律失常者14例，占30%，包括完全性左束支阻滯、室性早搏、室速、房早、紊亂房速、房室傳導阻滯等。伴有肺炎者27例，占總數的59%。

2.2隨訪情況

全部患兒治療12個月后門診隨訪。34例(73%)患兒隨訪3個月，32例(71%)隨訪6個月，26例(57%)隨訪12個月，22例(48%)隨訪24個月，12例(26%)隨訪36個月。

2.3BNP、NT- pro- BNP、LVEF變化情況

隨治療時間各指標變化見表1，全組中有12例收集到血漿BNP數據，余34例均收集NT- pro- BNP數據(我院2011年6月開始檢測)。

2.4不同LVEF區段BNP及NT- pro- BNP水平的比較

見表2。

表1全組不同時間血漿BNP、NT- pro- BNP水平及LVEF的變化

治療時間BNP水平/pg·ml-1NT-pro-BNP水平/pg·ml-1LVEF/%初診2037.5(387.2,4489.0)(n=12)6565.5(3696.5,9992.2)(n=34)35.0(30.0,43.0)(n=46)1個月848.0(306.0,1911.0)(n=3)1065.0(806.5,4001.0)(n=34)45.5(33.0,63.5)a(n=37)2個月503.0(n=1)1231.0(236.2,3115.0)a(n=34)46.5(31.7,57.5)(n=35)3個月491.5(278.0,683.5)b(n=6)464.0(295.5,1860.5)a(n=28)42.8(32.2,58.0)(n=34)6個月140.0(90.0,759.0)b(n=3)268.5(88.2,3561.7)a(n=29)52.5(40.0,60.7)b(n=32)12個月72.5(16.25,289.5)b(n=6)150.0(48.0,1097.0)b(n=20)50.2(38.5,63.7)b(n=26)24個月34.5(14.0,55.0)b(n=2)50.0(49.0,152.0)b(n=20)63.0(50.0,63.0)b(n=22)

與初診時比較, aP<0.05, bP<0.001

表2不同LVEF區段BNP、NT- pro- BNP水平的比較

LVEF區段BNP水平/pg·ml-1NT-pro-BNP水平/pg·ml-10~35%811.0(468.2,4451.2)(n=24)4353.0(2033.0,8634.0)(n=23)36%~45%289.0(201.2,969.5)a(n=12)737.0(318.7,1536.0)a(n=14)46%~54%21.0(18.0,4483.0)a(n=3)219.0(52.0,3226.0)a(n=19)≥55%14.0(11.0,47.5)a(n=5)188.0(81.5,471.0)ab(n=36)

與LVEF 0~35%比較，aP<0.05;與LVEF 46%~54%比較，bP<0.05

2.5相關性分析

血漿BNP水平與LVEF呈負相關，回歸方程：Y=-71.2X+3451，r=-0.46。血漿NT- pro- BNP水平與LVEF亦呈負相關，回歸方程：Y=-136.30X+8509.04，r=-0.70。

2.6ECG恢復情況

至隨訪12個月時23例患兒ECG恢復正常(以ST- T改變以及左室肥厚恢復正常為標準)，見圖1、2。

2.7LVED及LVET恢復情況

至隨訪24個月時全組Δd(Δd=患兒LVED數值-同齡正常均值)均值為(3.8±5.3) mm，至隨訪24個月時全組LVET均值為(2.0±0.1)mm，二者均未恢復正常范圍，LVED及LVET恢復較慢，其恢復速度延后于BNP、NT- proBNP、LVEF及ECG。治療前及治療后彩超對比見圖3~6，經治療LVET及LVED趨于恢復。

圖1治療前ECG表現為室內傳導阻滯、左心室增大、ST下移

圖2經系統治療后ECGST- T改變、心室增大以及傳導阻滯均消失，ECG恢復正常

圖3患兒A治療前LVET(3mm)

3討論

圖4患兒A治療2年后LVET(正常)

圖5患兒A治療前LVED(45mm)

圖6患兒A治療2年后LVED(正常)

根據世界衛生組織(WHO)心肌病的分類，已將EFE列在未分類心肌疾病中[5]。國外有報道該病繼發于腮腺炎病毒感染[6]，有觀點認為心臟的淋巴系統受到干預導致發病[7]。研究表明EFE患者血液B、T淋巴細胞均較對照組明顯減少[8]。Purevjav等[9]報道nebulette基因的4種變異型(K60N、Q128R、G202R、A592E)可導致EFE。EFE病理性病變已在患者尸檢時證實。法國學者Trastour等[10]報道1例胎兒期發現EFE并對母親終止妊娠后對胎兒尸檢，提示左室心內膜呈現同心圓樣增厚，病理示心肌細胞間明顯膠原纖維增生相連。日本學者Takahashi等[11]報道1例EFE幼兒心臟病理，提示心內膜有明顯的彈性膠原纖維呈層片狀堆積，原始心肌層細胞出現水腫并肥大。有報道變異的內皮細胞向間充質細胞轉化(EndMT)是EFE心臟結構發生變化的共同特征，而人類骨形態發生蛋白(BMP7)可以被利用治療該病[12]。EFE心衰機制的研究方面，國內學者認為EFE存在主動舒張功能障礙，隨著舒張功能障礙加重，收縮功能下降加劇[13]。目前認為EFE治療后期停用地高辛、糖皮質激素的指征規定模糊：第7版實用兒科學[14]中提到口服地高辛維持量2~3年或數年之久，至心臟回縮至正常。口服糖皮質激素療程1~1.5年，至ECG正常，X線胸片心臟接近正常，逐漸停藥。故而在實際臨床工作中，治療EFE需綜合心臟超聲及ECG等客觀指標選擇停藥。EFE發生慢性心力衰竭時均伴有血漿BNP、NT- pro- BNP水平升高，且與LVEF呈反比，故可將血漿BNP、NT- pro- BNP水平用于EFE患兒診治療效和預后的評估。

BNP在1988年由日本學者Soduh發現并在豬腦中提取[15]，左室受刺激時腦鈉肽前體(pro- BNP)裂解成有活性的BNP和沒有活性的NT- pro- BNP。兩者相比，BNP半衰期22min，NT- pro- BNP的半衰期長達120min。所以NT- pro- BNP更穩定而且越來越多地用于心力衰竭過程中的監測。BNP主要由心室分泌，其具有利鈉、利尿、擴張血管、降低外周循環阻力、對抗腎上腺素，抑制腎素、血管緊張素、醛固酮系統的作用，并參與人體血壓、血容量及水鹽平衡的調節。在細胞水平，室壁張力是刺激BNP從心臟釋放的主要因素，BNP的釋放同時受壓力和容積調節，還受到外周血BNP濃度的調節[16]。張偉令等[17]報道，正常小兒血清NT- pro- BNP的平均水平(223.05±76.60) fmol·ml-1，心力衰竭患兒血清NT- pro- BNP顯著增高。選取NT- pro- BNP<332.7fmol·ml-1為正常范圍的敏感性和特異性較好。 2001年歐洲心臟病學會慢性心力衰竭指南最早提倡血清BNP在慢性心衰診斷過程中的應用，該指南提出BNP> 100pg·ml-1為升高，>400 pg·ml-1考慮有慢性心功能不全[18]。我國2007年《慢性心力衰竭診斷治療指南》也推薦將BNP和NT- pro- BNP用于慢性心衰診斷指導。2008年歐洲心臟病學會急/慢性心衰診斷治療指南中描述在心衰診斷和慢性心衰患者管理中，血漿中BNP的濃度是有用的生物標志物，有證據支持BNP可作為心衰診斷、分期、 判定轉歸的依據以及用于患者臨床治療的風險評估，高濃度的BNP提示盡管采用最佳治療，但預后仍較差。相關文獻報道NT- pro- BNP和BNP隨心功能分級加重而呈現正相關性[19]，當LVEF值小于40%時，NT- pro- BNP與BNP曲線下面積無顯著差異，而當LVEF值小于50%時，NT- pro- BNP曲線下面積明顯大于BNP，故而提示NT- pro- BNP能更好地反映心力衰竭過程中心臟功能的變化。此外多數文獻表明NT- pro- BNP與NYHA心功能分級及患者年齡呈現正相關性，與左室射血分數呈現負相關性，而且與性別無關[20- 21]。研究發現，血漿NT- pro- BNP水平隨心室壁壓力及心肌膠原含量而變化，同時聯合血漿NT- pro- BNP的檢測，更加提高了超聲心動圖診斷心臟收縮、舒張功能障礙靈敏度，尤其是部分LVEF正常的心臟舒張功能障礙患者更是如此[22]。

本研究通過臨床觀察血漿BNP/NT- pro- BNP水平變化證實了在治療前EFE患兒血漿BNP/NT- pro- BNP數值明顯升高，且隨心功能的好轉而逐漸下降，該結論與之前的報道一致。臨床工作中發現EFE患兒NT- pro- BNP水平明顯升高，因為患兒多伴隨有心臟舒張和收縮功能的減退即出現心力衰竭征象，LVEF降低，血液淤滯，壓力升高，逆傳至左房，刺激壓力感受器引起BNP的分泌。有文獻報道EFE患兒LVEF平均在治療2年后恢復正常(55%)[4]，本研究結論與之一致。由于操作者手法對心臟超聲結果有一些影響，對心臟已接近恢復且療程已足的病人是否停藥，也許BNP、NT- pro- BNP的正常與否能給臨床醫生一些參考。

在評價EFE預后時，包括臨床表現、癥狀、實驗室檢查、心臟彩超指標均應通盤考慮，BNP與NT- pro- BNP畢竟只是一種心臟生化標志物，其單一指標不能代替認真的臨床觀察、分析和判斷，但是聯合其他臨床檢查包括心臟彩超、ECG、影像學檢查等可一同用于EFE治療過程中心功能恢復的評價。本研究全組患兒尤其難治型應用環磷酰胺隨訪時間較短(15個月)，同時例數較少，有待大樣本長時間觀察驗證。

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Analysis of relationship between BNP/NT pro- BNP and LVEF in patients with endocardial fibroelastosis

LI Jing- hao，WANG Hong，XING Yan- lin，CHEN RuiYU Xian- yi，MI Yuan，LI Xue- mei

(DepartmentofPediatric，ShengjingHospital，ChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China)

[Abstract]Objective: To evaluate the significant of BNP/NT- pro- BNP and the relationship between them and the LVEF in patients with endocardial fibroelastosis (EFE). Methods: (1) Choose patients: From January 2009 to April 2013，total 46 EFE children were selected. (2) Treatment: Gamma globulin intravenous IVIG(intravenous immunoglobulin)，at the same time took captopril, prednisone or medrol，digoxin，uragogue.To those patients who had taken medicine regularly over 6 months and LVEF were still less than 30% additionally took cyclophosphamide (CTX). (3) Follow- up:cardiac functional grading， BNP/NT- pro- BNP， the electrolyte concentration， myocardial enzyme， troponin T， liver and kidney function test， ECG， pulse Doppler electrocardiograph(PDE) including LVEF and left ventricular diastolic diameter(LVED) were recorded at each time. Results: The patients were male 24 and female 22, the average age was 9 months.The median of BNP/ NT- pro- BNP levels were 2037.5(387.2， 4489.0)pg·ml-1and 6565.5(3696.5， 9992.2)pg·ml-1before treatment. It recovered at 6 and 12 months. The correlation between BNP/NT- pro- BNP and LVEF were negative. The relevant regression equation between BNP and LVEF was Y=-71.2X+3451， r=-0.46, while between NT- pro- BNP and LVEF was Y=-136.30X+8509.04，r=-0.70. Conclusions: BNP/NT- pro- BNP increase before treatment of EFE. There are negative correlation between BNP/NT- pro- BNP and LVEF. The former and clinical symptoms，PDE，ECG can be used to evaluate the cardiac function in EFE patients．

[Key words]endocardial fibroelastosis； brain atrium peptide；N- terminal pro- brain natrium peptide; left ventricular ejection fraction

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．006

[中圖分類號]R725.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0026- 06

[通信作者]王虹E- mail：wanghong_64@sina.com

[作者簡介]李璟昊(1987-)，男，遼寧沈陽人，在讀碩士研究生。E- mail：40034714@qq.com

[基金項目]遼寧省科技廳資助課題(2013225089)

[收稿日期]2015- 06- 16[修回日期] 2015- 09- 14

[引文格式] 李璟昊，王虹，邢艷琳，等.小兒心內膜彈力纖維增生癥血漿腦鈉肽/N端腦鈉肽前體與左室射血分數的相關性研究[J].東南大學學報:醫學版，2016，35(1)：26- 31.

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