PPARα抗氧化應激作用的研究進展

楊亞維，袁杰

(哈爾濱醫科大學附屬二院 心血管內科，黑龍江 哈爾濱　150000)

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PPARα抗氧化應激作用的研究進展

楊亞維，袁杰

(哈爾濱醫科大學附屬二院 心血管內科，黑龍江 哈爾濱150000)

[摘要]過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是核激素受體超家族的成員，近年來研究發現，除糖脂代謝調節作用外， PPARα在氧化應激中起重要的調節作用。在本文中作者對PPARα抗氧化應激作用的最新應用研究進行綜述，旨在為研究PPARα作用機制及其開發利用提供依據。

[關鍵詞]過氧化物酶體增殖物激活受體α； 氧化應激； 文獻綜述

過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferators activated receptor alpha,PPARα)是一種配體活化的轉錄因子，屬于核激素受體超家族成員，在肝臟、心臟、腎臟等脂肪酸代謝旺盛的組織中高表達，也存在于多種器官的微血管、神經元、神經膠質中，包括視網膜。PPARα有多種天然配體及合成配體，早先研究PPARα的生物學效應多采用PPARα的特異性合成配體如吉非羅齊、苯扎貝特、氯貝特、非諾貝特和WY14643等。PPARα主要通過與類視黃醇X受體(RXR)形成異二聚體識別特定的DNA序列、調節靶基因的表達發揮作用。PPARα在調節糖脂代謝中起重要作用，近年來研究發現，除代謝調節作用外，PPARα及其配體對氧化應激具有重要的調控作用，在多種疾病模型中均有治療作用。氧化應激指當體內活性分子如氧自由基(OFR)產生過多和(或)清除減少，造成體內活性氧類生成與抗氧化防御之間的平衡紊亂。自由基對各種細胞進行攻擊，誘發多種疾病，醫學研究證明與自由基有關的疾病有一百多種。在本文中作者搜集了近年來的研究成果，擬從PPARα抗氧化作用的最新應用研究做一綜述報道，旨在為研究PPARα作用機制及其開發利用提供依據。

1PPARα的抗氧化應激作用

1.1PPARα抗氧化應激作用在心血管系統中的研究

1.2PPARα抗氧化應激作用在肝臟中的研究

長期大量酒精堆積引起ROS釋放、脂質過氧化產物生成，直接損傷肝細胞膜及細胞器，導致肝損傷。動物模型及臨床研究表明激活PPARα對酒精性肝病(ALD)有治療效果[8- 10]。血紅素加氧酶- 1(HO- 1)是一種應激反應蛋白，由氧化物誘導產生，具有抗氧化作用，激活PPARα能夠顯著上調酒精性肝損傷大鼠模型HO- 1的mRNA及蛋白表達，由此減輕氧化應激，減少脂質過氧化和CYP2E1的表達[10- 11]。此外，PPARα對氧化應激誘導的缺血再灌注肝損傷、藥物性肝毒性等均有調控作用。體外實驗證明，激活PPARα抑制了肝細胞缺氧/復氧損傷后SOD和谷胱甘肽(GSH)的失活，減少ROS生成并加速其清除，同時降低細胞內丙二醛(MDA)含量，抑制肝細胞缺氧/復氧損傷的脂質過氧化反應，減輕大鼠肝細胞缺氧/復氧損傷的氧化應激損傷，保護肝功能[12]。臨床常用的解熱鎮痛藥對乙酰氨基酚(APAP)過量引起線粒體氧化損傷、肝細胞壞死，導致急性肝衰竭。研究表明激活PPARα能夠上調解耦聯蛋白2(UCP2)的表達，減少線粒體ROS產生，減輕APAP誘導的氧化應激損傷[13]。顯然，PPARα信號形成的機體防御機制在肝臟抗氧化應激中起重要作用。

1.3PPARα抗氧化應激作用在腎臟中的研究

多種動物模型證實PPARα有腎臟保護作用[14]。氧化應激是高血壓腎病發生和進展的重要因素，Hou等[15]采用非諾貝特灌胃大鼠18周，結果顯示激活PPARα能夠抑制自發性高血壓大鼠(SHR)腎皮質還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶亞單位P47phox的表達并增加Cu/Zn- SOD活性和表達，抑制氧化應激和絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)活性，降低SHR尿蛋白排泄率，減輕皮質腎小球硬化、腎小管間質纖維化和炎癥細胞浸潤，對高血壓腎臟具有保護作用。另一項研究也證實了激活PPARα對腦卒中易感型自發性高血壓大鼠有器官保護作用[16]。PPARα對藥物等誘導的氧化應激性腎臟損傷也具有潛在的治療作用。研究發現，給予PPARα配體非諾貝特灌胃能直接降低甲氨蝶呤誘導腎損傷大鼠MDA含量，增加谷胱甘肽和過氧化氫酶含量，對甲氨蝶呤腎毒性起到保護作用[17]。此外，研究報道高脂喂養自發性高血壓大鼠誘導腎臟脂毒性，可能是由于高脂引起腎臟PPARα表達下降，激活磷脂酰肌醇(- 3)激酶(PIK- 3- Akt)，FoxO3a磷酸化，減少雌激素相關受體(ERR)- 1α表達，抑制SOD2和Bcl- 2表達，導致氧化應激損傷加重，腎臟細胞凋亡增多。而PPARα激活能逆轉這些改變，減輕高脂誘導的腎損傷[18]。

1.4PPARα抗氧化應激作用在神經保護中的研究

動物實驗表明，PPARα對多種神經變性疾病有保護作用。帕金森病是一種老年人常見的慢性進展性運動障礙性疾病，氧化應激、過量氧自由基的形成在帕金森病的發病機制中起重要作用[19]。Barbiero等[20]給予非諾貝特灌胃，檢測PPARα對1- 甲基- 4- 苯基- 1，2，3，6- 四氫吡啶(MPTP)誘導的帕金森模型大鼠的作用，結果表明激活PPARα能使GSH含量、SOD活性恢復正常，減輕脂質過氧化，減輕MPTP誘導的運動功能紊亂。除帕金森外，PPARα激活還能顯著減輕氧化及硝化應激損傷，改善亨廷頓病(Huntington’s disease)模型大鼠運動及認知功能[21]。此外，多項研究顯示，激活PPARα能夠上調抗氧化酶的表達，增強腦缺血耐受[22]。最近有研究者對腦缺血再灌注損傷大鼠給予PPARα的合成配體吉非羅齊預處理，發現PPARα對腦缺血再灌注損傷大鼠的作用具有性別差異，對雌性表現出抗炎、抗氧化的保護作用，而對雄性則表現出神經毒性作用[23]。這可能是由于不同性別對于氧化應激易感性不同。

1.5PPARα抗氧化應激作用在視網膜中的研究

研究表明氧化應激對視網膜上皮(RPE)細胞長期的損傷是老年性黃斑變性的主要致病因子[24- 25]。Sur等[26]通過體外實驗證明，激活PPARα能夠減輕氧化應激，保護過氧化氫叔丁醇(TBHP)及中波紫外線(UVB)誘導的RPE細胞損傷。與此一致的是，Moran等[27]研究發現激活PPARα能夠明顯減少缺氧引起的視網膜細胞凋亡，保護缺氧引起的視網膜損傷。而PPARα的這種保護作用是通過抑制HIF通路、減少缺血時促氧化基因Nox4的表達從而減少ROS產生實現的[27]。此外，臨床研究也發現，非諾貝特能夠減慢糖尿病視網膜病變的進展[28- 29]，因此，PPARα通過抗氧化作用對缺血/缺氧視網膜損傷起到良好的保護作用。

2PPARα抗氧化應激作用相關機制

PPARα是一種配體活化的轉錄因子，與靶基因啟動區的PPAR反應元件(PPREs)結合，通過轉錄調節上調抗氧化基因的表達發揮抗氧化作用[30- 33]。研究表明，PPREs位于多種抗氧化基因的啟動子區域。硫氧還原蛋白1(Trx- 1)是一種廣泛存在于生物體內的氧化還原調節蛋白，選擇性PPARα配體GW647顯著增加人巨噬細胞Trx- 1的表達及活性，熒光素報告基因實驗揭示PPRE位于Trx- 1啟動子- 2185到- 2198nt區域[34]。PPARα激活還上調其他幾種關鍵的內生抗氧化酶的表達及活性，包括SOD1、SOD2、CAT、GPx。在生理條件下，SOD和CAT在組織中的表達足夠將組織產生的超氧陰離子和過氧化氫轉化為水；但是，在病理條件下，如心肌缺血/缺氧，它們的表達及活性下降，導致H202堆積和組織損傷。而PPARα激活能夠增加這些亞型的活性和表達，減輕病理條件下氧化應激引起的組織損傷。研究報道PPAR的結合位點PPRE存在于CAT基因的啟動區域，因此CAT被認為是PPARα的一種靶酶[35]。

除了直接的轉錄調節作用外，PPARα與其他信號通路的相互作用也能介導調節細胞的氧化還原狀態。氯貝特誘導的PPARα激活通過降低RAS活性影響ROS產生[3]。AngⅡ是心肌缺血損傷的一個重要致病因子，AngⅡ結合AT1受體激活NADPH氧化酶，增加ROS產生，這可能是引起氧化應激和組織損傷的重要來源。而Ang1- 7在生理條件下能拮抗AngⅡ的活動。研究報道Ang- (1- 7)抑制缺血再灌注誘導的氧化應激，改善再灌注心臟的血流動力學[36]。激活PPARα能夠增加Ang(1- 7)濃度，減少缺血心肌組織和血清AngⅡ濃度，下調AT1受體密度，減輕氧化應激損傷，改善缺血心肌收縮功能。此外，炎癥與氧化應激有復雜的相關性，激活NF-κB是觸發炎癥應答及伴發的氧化應激的主要信號通路。而激活PPARα能夠轉錄抑制NF-κB信號，抑制炎癥反應，由此減輕氧化應激。

綜上所述，PPARα作為氧化還原信號的調節者，通過轉錄或轉錄后調節對多種病理條件下氧化應激引起的損傷發揮重要的調節作用。而這種調節作用及其具體機制尚不十分清除，可能與特定的細胞、組織、生理或病理條件有關，需要進一步深入研究。

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doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．034

[中圖分類號]R318.04

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0147- 04

[通信作者]袁杰E- mail：13936336061@163.com

[作者簡介]楊亞維(1991-)，女，云南昆明人，臨床7年制在讀。E- mail:15045079814@163.com

[基金項目]黑龍江省自然科學基金資助項目(D201266)

[收稿日期]2015- 07- 21[修回日期] 2015- 09- 22

[引文格式] 楊亞維，袁杰.PPARα抗氧化應激作用的研究進展[J].東南大學學報:醫學版,2016,35(1)：147- 150.

·綜述·