胍丁胺器官保護作用的研究進展*

李　沖 綜述,陳　濤審校

(遵義醫學院附屬醫院重癥醫學科，貴州遵義 563003)

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胍丁胺器官保護作用的研究進展*

李沖 綜述,陳濤△審校

(遵義醫學院附屬醫院重癥醫學科，貴州遵義 563003)

胍丁胺；器官保護；誘導型一氧化氮合酶；N-甲基-D-天冬氨酸

胍丁胺作為一種內源性陽離子聚胺，可作用于哺乳動物體內神經遞質系統，同時參與一氧化氮的合成及天冬氨酸、聚胺的代謝，在機體病理生理活動和細胞修復機制中扮演著重要角色。在其廣泛的生物活性作用中，胍丁胺的器官保護作用已在越來越多的動物模型實驗中得到證實，因此胍丁胺被視為很有前途的臨床常見器質性疾病的治療劑之一。

1　胍丁胺

胍丁胺是L-精氨酸(L-arginine)被精氨酸脫羧酶(arginine decarboxylase,ADC)脫羧后生成的一種內源性陽離子聚胺[1]，其被發現廣泛存在于細菌、植物、無脊柱動物和哺乳動物體中。胍丁胺在哺乳動物體內幾乎所有的器官中呈器官特異性分布，大鼠模型實驗發現胍丁胺在其胃內濃度最高，其次是主動脈、大小腸和脾臟等器官，胍丁胺也可分布于血管平滑肌和內皮細胞中，同時其在血漿的濃度與兒茶酚胺相似[2]。

胍丁胺作為一種內源性神經調質和聚胺濃度的調節器作用于體內各種不同的酶參與的聚胺途徑，維持體內聚胺平衡。它也能作為內源性調節物質抑制體內所有一氧化氮合酶(NOS)的亞型并參與調節一氧化氮的生成，尤其是胍丁胺不可逆性抑制內皮細胞的NOS和抑制誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的活性及合成[3]，對一氧化氮誘導形成的缺血性腦損傷有神經保護作用。因此，胍丁胺可作用于哺乳動物體內多個分子靶點，包括神經遞質系統、一氧化氮合成和聚胺代謝，在其病理生理活動和細胞修復機制中扮演著重要角色[4]。同時胍丁胺也可作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑通過影響鈣的內環境穩定調節心臟、大腦、血管系統的各種功能[5]。研究人員已通過大量的實驗數據證明胍丁胺參與一系列常見疾病的治療，包括糖尿病、創傷、神經退行性疾病、阿片類藥物成癮、情緒障礙等[6]。

2　胍丁胺的器官保護作用

研究表明胍丁胺具有廣泛的器官保護作用，包括神經系統、肺臟、肝臟、胃腸道和視網膜等重要器官等，這種器官保護作用已在越來越多的動物模型實驗中得到證實。

在生理情況下，腦組織中胍丁胺合成物的含量很少，然而在大腦發育時期或腦缺血損傷后，其合成會大大增加，此外胍丁胺可作為二磷酸腺苷核糖受體干擾第二信使途徑，抑制二磷酸腺苷核糖基化蛋白生成，由于這些特點，胍丁胺被認為具有創傷后神經保護作用。同時已有越來越多的臨床研究表明外源性胍丁胺對帕金森癥、阿爾茨海默癥及創傷性腦損傷相關性的癲癇等疾病有治療作用[7]。Kim等[8]在大鼠模型實驗中發現胍丁胺可以減輕糖尿病大鼠的缺血性腦損傷，實驗中發現胍丁胺治療后可改善糖尿病大鼠腦缺血的再灌注24、72 h后的神經行為活動和運動功能，包括明顯降低炎性細胞因子、高遷移率族蛋白B及TLR2、TLR4的表達，其進一步研究發現胍丁胺對缺血性腦保護作用與缺血后神經元的炎癥級聯反應調節相關。同時Ahn等[9]在短暫性腦缺血小鼠模型實驗中，通過MR動態增強成像的檢測方法發現胍丁胺可維持小鼠體內血腦屏障穩態，因此推斷這種特性與其缺血性腦保護作用相關。在大腦缺血性炎癥中，受損腦組織可分泌多種細胞因子和趨化蛋白，其中白細胞介素(IL)-1β是最常見的促炎細胞因子。Song等[10]在動物實驗中發現，胍丁胺在脂多糖(LPS)誘導的輕度炎癥反應中可通過依賴P53蛋白方式調節P21蛋白的表達來抑制IL-1β誘導的TLX轉錄因子的表達，從而誘導神經前體細胞(NPCs)向神經干細胞的分化，其中NPCs的分化在炎癥反應中對神經細胞和腦組織具有重要保護作用。胍丁胺治療組模型的生存率提高也與PI3K信號傳導途徑相關。研究還發現胍丁胺作為一種具有神經細胞保護作用的聚胺，可以調節細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)的活性，同時誘導和腦室下區源性神經干細胞的分化。Park等[11]也提出胍丁胺可提高脊髓損傷(SCI)中神經膠質細胞的存活率，同時促進髓鞘再生，減少膠質瘢痕的形成，這些作用與胍丁胺治療下的神經元中骨形態發生蛋白-2/4/7(BMP-2/4/7)的差異性表達及少突膠質細胞、星形膠質細胞相關。Ahn等[12]發現，胍丁胺也可減輕LPS所致的小神經膠質細胞損害。因此胍丁胺已被視為很有前途的神經炎癥疾病的治療藥劑。

胍丁胺的這種神經保護機制仍在進一步研究中。Sezer等[13]在周圍神經損傷大鼠模型實驗中發現，包括沃勒變性、軸突再生/增長的周圍神經再生過程是由巨噬細胞及雪旺細胞參與的創傷后退化軸突及髓鞘的自我毀滅模式的細胞分子過程，炎癥介質分子包括細胞因子、轉錄因子、補體系統、花生四烯酸代謝物均參與上述的調節。而作為iNOS抑制劑和選擇性NMDAR拮抗劑的胍丁胺被證實可減少軸突的變形、水腫，這種效應歸于它的天冬氨酸、一氧化氮的生成阻斷效應，從而阻礙其過氧化反應發生，進而減少細胞凋亡，維持細胞正常生理功能。同時有學者[14-15]在動物實驗中，通過實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)組與胍丁胺治療組的預后對比提出假設，胍丁胺可透過血腦屏障對自身免疫性腦脊髓炎的腦組織起保護作用，因此可被視為多發性硬化癥的潛在治療策略。Kim等[16]也提出胍丁胺對創傷性腦損傷引起的細胞壞死、血腦屏障破壞和腦水腫具有神經保護作用，這種保護機制包括抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，水通道蛋白(AQP)1、4和9的磷酸化表達，同時促進核因子κB(NF-κB)核移位。

胍丁胺在神經系統之外也存在著較廣泛的器官保護作用。Li等[17]在酵母多糖誘導急性肺損傷小鼠模型組和胍丁胺治療組的對比實驗中，通過肺組織的病理評分、濕/干質量比、髓過氧化物酶活性等指標檢測證實了胍丁胺對急性肺損傷的治療緩解作用，實驗結果表明經胍丁胺治療后可顯著降低中性粒細胞浸潤及肺泡毛細血管內皮通透性的損傷，同時肺和支氣管肺泡灌洗液內腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β、IL-6含量及活性降低，并伴隨著肺組織iNOS的表達降低，此外胍丁胺可通過抑制IκB的磷酸化和降解并阻斷NF-κB信號通路的激活過程，共同發揮對急性肺損傷的保護作用。目前研究認為一氧化氮的生成參與介導二氧化硅誘發性肺纖維化的形成，作為一種活性自由基，一氧化碳不僅可導致肺實質組織損傷，也可結合超氧化物形成高活性有毒物質過氧亞硝酸鹽從而引起廣泛的肺組織細胞毒性。El-Agamy等[18]在動物模型實驗中，通過濕/干質量比、蛋白質含量和支氣管肺泡灌洗液中炎性細胞數量等指標測定證實了胍丁胺可減輕二氧化硅誘發性肺纖維化的炎癥反應，實驗發現胍丁胺具有抗纖維化作用主要是因為它減少了肺臟中羥脯氨酸的總量，此外胍丁胺還可顯著增加超氧化物歧化酶含量、顯著降低谷胱甘肽活性及肺臟中丙二醛的含量，同時減少二氧化硅誘導產生過剩的亞硝酸鹽/硝酸鹽及TNF-α。上述實驗結果均提示胍丁胺可能是一個潛在的治療急慢性肺損傷的安全有效方法。

El-Agamy等[19]在對爆發性肝衰竭的研究中發現，作為iNOS抑制劑的胍丁胺在D-半乳糖胺和LPS聯合誘導的肝衰竭小鼠模型中可以顯著減輕肝臟的病理生理變化，減少肝臟的壞死和炎癥，實驗結果表明胍丁胺抑制了血清轉氨酶和堿性磷酸酶(ALP)的生成，同時顯著降低氧化應激反應和增強抗氧化酶的活性，更重要的是胍丁胺減少一氧化氮和促炎細胞因子，即TNF-α的生成。有學者[20-21]在對創傷小鼠模型實驗中，也發現胍丁胺可明顯改善創傷誘導的免疫抑制、減輕創傷小鼠的過度炎癥反應及保護重要器官(肝臟)的功能，實驗證實經胍丁胺治療后能明顯抑制創傷誘導的血清和肝組織炎癥因子，包括TNF-α、IL-6、IL-1β含量的升高，同時明顯減少創傷后血清的血清天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)及乳酸脫氫酶(LDH)的活性喪失，并顯著增強創傷后刀豆蛋白A(ConA)刺激脾細胞增殖及分泌干擾素-γ(IFN-γ)和IL-2的能力。

據報道，胍丁胺也可對不同器官包括大腦、胃黏膜、視網膜的缺血再灌注損傷均具有保護作用。Al Masri等[2]在大鼠實驗中，通過EB染色、檢測血管生成素-1(Ang-1)、血管生成素-2(Ang-2)蛋白表達和血管內皮生長因子(VEGF)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)胃內濃度的方法驗證了胍丁胺可通過降低胃黏膜血管通透性和炎性滲出對缺血再灌注性胃損傷具有保護作用，這種作用機制可能由蛋白激酶/磷脂酰肌醇3激酶(Akt/PI3K)信號通路介導，研究發現Akt/PI3K抑制劑可中斷胍丁胺保護作用的事實即可提供間接證據。有研究[22]認為，在葡萄糖所致損傷的視網膜米勒細胞中，胍丁胺可以通過降低LDH的活性，減少TNF-α的表達，調節凋亡相關性Bcl-2和Bax蛋白表達，抑制細胞外信號調節激酶(ERK)、氨基末端激酶(JNK)、p38蛋白的磷酸化的作用機制提高該細胞的存活率。上述的抗炎、抗凋亡機制及對MAPK信號傳導的失活效應即對視網膜米勒細胞起保護作用，同時研究還發現上述保護作用也可能與胍丁胺對NMDA的抑制活性相關。

3　展　　望

胍丁胺作為一種內源性陽離子聚胺，其廣泛的生物活性作用已越來越受到國內外學者的重視，尤其是其在哺乳動物重要器官保護方面的作用。但這種器官保護作用機制仍有許多問題尚未清楚，因此進一步闡明這種作用機制也將會為其在臨床器質性疾病的早期治療中開辟新的途徑。

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創傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室開放基金項目(SKLKF201507)。作者簡介：李沖(1989-)，碩士，主要從事膿毒癥研究。△

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·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.22.045

R453.9

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1671-8348(2016)22-3143-03

2016-02-22

2016-03-29)