高遷移率族蛋白A2基因與腫瘤關系的研究進展

傅孝媛，張獻全 綜述，周　琪 審校

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤科,重慶 400038；2.重慶市涪陵中心醫院腫瘤科，重慶 408000)

?

·綜述·

高遷移率族蛋白A2基因與腫瘤關系的研究進展

傅孝媛1，張獻全1綜述，周琪2審校

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤科,重慶 400038；2.重慶市涪陵中心醫院腫瘤科，重慶 408000)

腫瘤；基因；HMGA2

高遷移率族蛋白A2(high mobility group A2,HMGA2)基因已被公認為是一種新的癌基因，是高遷移率族(high mobility group，HMG)蛋白超家族成員之一。大量的研究發現HMGA2與腫瘤的發生、發展、預后密切相關，甚至有望成為腫瘤基因治療的新靶點。HMGA2在惡性腫瘤發生、發展中的作用正成為癌癥研究的一個熱點問題。

1　HMGA2的結構

HMG蛋白由HMGA(HMGI/Y)、HMGB(HMGl/HMG2)和HMGN(HMGl4/HMGl7)3個超家族組成。HMGA蛋白家族分子較小，在非結合的溶解狀態下，無規則卷曲約占所有蛋白質構象的73%，僅有少量的二級結構。其中，HMGA家族包括：HMGA1a、HMGAlb、HMGA1c和HMGA2[1]。HMGA2基因位于人類12號染色體的q15區，長10 kb，由5個外顯子和4個內含子組成。HMGA2基因編碼含1×109個氨基酸(AA)的完整蛋白產物，相對分子質量12×103，表達定位于細胞核，屬于非組蛋白染色體蛋白。其AA組成以富含脯氨酸、堿性氨基酸和酸性氨基酸為特點，在體內呈高度磷酸化狀態，含3個相互獨立而又結構相似的AT溝和1個酸性的C末端。由于這3個DNA結合區域能夠特異性地結合至DNA序列中富含AT的小溝內而形成半月形結構，因而又被命名為AT-hooks。HMGA2可以通過AT-hooks與DNA結合，繼而改變染色質的結構，使之發生彎曲、拉伸、卷曲、成環或解鏈，從而調節靶基因的轉錄。而酸性C末端可以和H1組蛋白結合，通過磷酸化和乙酰化作用影響核小體的空間構象，參與活性染色質的形成[2]。

2　HMGA2的生物學功能及與腫瘤的相關性

HMGA是一種廣泛參與細胞各種生理活動的蛋白質，主要生理功能包括誘導基因轉錄的調控、將逆轉錄病毒整合到染色體上、誘導轉化及促進癌細胞活化等[3-5]。并且HMGA2對維持干細胞分化潛能和自我更新能力也有重要的作用。HMGA2在胚胎形成早期表達增高，而在分化成熟的組織中幾乎不表達。基于HMGA2在胚胎期的高表達，有人研究了其與干細胞的關系，發現在胚胎期干細胞中HMGA2高表達，而隨著年齡的增長，其表達逐漸下降[6]。然而在慢性髓系白血病加速期和急變期(CML-AP/BP)患者HMGA2轉錄水平異常增高，并且發現HMGA2與let-7b關系密切，HMGA2表達受let-7b蛋白調節，兩者的表達呈顯著負相關[7-8]。另有研究表明，HMGA2與某些間葉組織來源的良性腫瘤發生有關，比如子宮肌瘤[9]、垂體瘤[10]、脂肪瘤[11]等。此外，近年越來越多的研究發現HMGA2蛋白在許多上皮組織源性惡性腫瘤中異常的高表達，這提示HMGA2可能參與了這些腫瘤的發生、發展過程中的某一重要環節。此前已有研究發現，HMGA2可以結合細胞周期蛋白基因的啟動子進而上調細胞周期蛋白的表達，加速細胞周期G2/M期的轉化，促使腫瘤發生[12]。其次，Morishita等[4]發現HMGA2可促進上皮細胞間質化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，激活轉錄生長因子β(TGF-β)RⅡ，提高TGF-β信號通路，使得腫瘤細胞更容易侵襲和轉移。現已經知道TGF-β與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體結合后激活細胞內的Smad信號通路，該通路可誘導EMT。HMGA2可通過調節該通路中的重要蛋白而促進EMT的發生，使細胞間極性喪失而誘發EMT,表明HMGA2與腫瘤的侵襲轉移密切相關。而HMGA2是否與該通路的其他蛋白共同協作參與調節下游基因，是否參與其他信號通路來調節EMT還需要進一步研究。

3　HMGA2與腫瘤的診斷

HMGA2在成人正常組織中不表達或低表達，而在許多腫瘤組織中高表達。學者們進行了大量研究，發現在甲狀腺癌[13]、卵巢癌[14]、前列腺癌[15]、膽囊腺癌[16]、食管鱗癌[17]、膀胱癌[18]和胃癌[19]等組織中HMGA2蛋白高表達，而在其相應的正常癌旁組織或相應的良性腫瘤中不表達或低表達，有顯著差異，因此認為HMGA2作為分子標志物可能有潛在的惡性腫瘤診斷價值。而目前針對HMGA2是否具有腫瘤早期診斷價值的研究很少。Meyer等[20]曾在相關研究中提出，正常癌旁肺組織中通過逆轉錄PCR(RT-PCR)方法也能檢測到HMGA2表達，這可能提示在肺癌發生的早期階段就有HMGA2表達。但通過腫瘤組織的相關檢測來達到早期診斷的目的，對于臨床應用沒有意義。那么，在循環血液中HMGA2是否可用作惡性腫瘤的早期診斷呢？在2005年，Fabjani等[21]將健康對照者與乳腺癌患者的外周血進行比較檢測，結果發現健康對照者的外周血中也有HMGA2的表達。其相關結果只能推測，外周血HMGA2檢測可作為惡性腫瘤預后的獨立指標，但并不適用于惡性腫瘤的臨床早期診斷和評價療效的監測指標。然而，最近Galdiero等[22]臨床試驗發現早期卵巢上皮細胞癌患者的血漿中HMGA2高表達,而在健康供血者的血漿中卻沒有,推測循環血HMGA2檢測可能成為早期診斷卵巢上皮細胞癌的有效方法。因此HMGA2是否具有早期診斷價值還有待進一步研究。

4　HMGA2與腫瘤的治療

目前腫瘤分子靶向治療具有特異性抗腫瘤作用，并且毒性明顯減少，開創了腫瘤治療的新領域。HMGA2是否能成為新的治療靶點，已經有一些學者在進行探索。Lee等[23]應用免疫組織化學法檢測胃癌組織中HMGA2、E-鈣黏附蛋白(E-cadherin)及N-鈣黏附蛋白(N-cadherin)的表達情況，結果發現在胃癌組織中HMGA2和E-cadherin的表達成負相關，和N-cadherin表達成正相關。而E-cadherin表達下調、N-cadherin表達上調是EMT的主要特點，因此認為，HMGA2表達可能參與EMT過程，從而促進胃癌的浸潤轉移，而且還可能成為阻止胃癌進展和轉移的潛在靶點。Xia等[24]應用免疫組織化學法檢測144例鼻咽癌組織及癌旁組織中HMGA2、E-cadherin的表達情況，與Lee有類似的結論。雖然還需要更多的動物模型實驗來進一步研究證實，但這些結果已經表明針對HMGA2靶點的治療HMGA2高表達的腫瘤可能獲益。

放療是目前治療腫瘤不可或缺的方法。有研究發現HMGA2可對放療產生一定影響，從而影響腫瘤的治療。Wang等[25]統計分析發現，放療顯著降低HMGA2陽性結直腸癌患者的相對死亡風險(HR=0.18，95%CI：0.04～0.64)，而在HMGA2陰性的結直腸癌患者卻沒有得到類似的結果。提示在結直腸癌中，HMGA2高表達的患者對放療更敏感。進一步研究則發現HMGA2表達可延遲清除γ-H2AX，加快γ-射線進入HCT-116和SW480細胞。然而，該試驗無法驗證HMGA2表達陰性的結直腸癌患者不適于放療。盡管如此，HMGA2可以幫助選擇治療策略和預測遠期治療效果。化療雖然特異性差、毒性強且易產生耐藥性，但它仍是腫瘤治療的重要方法。HMGA2對化療是否有影響，這方面的研究甚少，但也有學者在做著初步的探索。Summer等[26]研究發現HMGA2是末端連接修復機制的一部分，可以修復小的DNA損傷，并有一個無嘌呤/脫嘧啶裂解酶活性，可以降低化療效果。并且有研究發現HMGA2可以維持腫瘤干細胞的未分化狀態，而腫瘤干細胞對大多數細胞毒性化療藥物耐藥，從而推測HMGA2可能通過調節干細胞功能產生化療耐藥性[27]。Natarajan[5]等卻認為HMGA2通過與ATR-CHK1信號相互作用而產生化療耐藥。那么，HMGA2表達對不同的化療藥物是否有不同的反應，Dangi-Garimella等[28]就通過試驗解釋了以富含膠原蛋白為特征的胰腺癌對吉西他濱抵抗的原因。發現3D膠原增加HMGA2的表達，從而降低吉西他濱的化療反應。更深入的研究發現抑制細胞外調節蛋白激酶(ERK1/2)可降低HMGA2的表達，并且增強腫瘤細胞對化療的敏感性。且HMGA2可以維持ERK1/2的磷酸化，降低HMGA2表達就可降低ERK1/2活性。說明HMGA2 和ERK1/2之間的相互作用可影響胰腺癌膠原微環境導致吉西他濱的化療反應變化。然而Boo等[29]研究發現HMGA2可以增強乳腺癌和涎腺上皮細胞對阿霉素的敏感性，提出HMGA2可作為選擇對阿霉素化療的指標。最終，HNMGA2是否可以幫助選擇治療策略，或者是否可以通過HMGA2找到治療靶點來增加放化療敏感性還有待進一步研究。

5　HMGA2與腫瘤預后

HMGA2是一種新的癌基因，在腫瘤的發生、發展，以及在促進癌癥的侵襲及轉移中都起著重要作用。研究發現HMGA2與各種惡性腫瘤的不良預后有關系。Xia等[24]發現HMGA2與鼻咽癌的TNM分期有關系，分期越晚的腫瘤組織中HMGA2表達水平越高,預后越差,其結果表明HMGA2為鼻咽癌預后不良的獨立預測因子。Liu等[30]研究了HMGA2在腦膠質瘤中的表達和預后價值。他們采用免疫組織化學方法對人腦膠質瘤組織標本中HMGA2的表達進行了檢測，發現膠質母細胞瘤(WHO Ⅳ級)和間變性星形細胞瘤(WHO Ⅲ級)中HMGA2蛋白的表達顯著高于彌漫性星形細胞瘤(WHO Ⅱ級)。還發現HMGA2的表達與Ki-67和基質金屬蛋白酶-2的表達顯著相關。并且，HMGA2高表達的患者無疾病進展生存時間更短。結果表明，HMGA2的表達與腦膠質瘤細胞增殖、侵襲，患者生存顯著相關，在其預后中起重要作用。Wang等[25]通過多元變量邏輯分析得出HMGA2表達與結直腸癌的遠處轉移有顯著關系，并通過生存分析表明HMGA2高表達與結直腸癌的低生存率顯著相關。提示HMGA2表達可作為一個敏感、獨立的結直腸癌預后指標。Califano等[31]用免疫組織化學方法檢測了117個卵巢癌患者HMGA2的表達情況，其表達率為39%，并與BMI顯著相關。該研究發現HMGA2高表達和BMI≥25 kg/m2與不良的無疾病生存和總生存有關，是卵巢癌獨立的預后因素。Kim等[32]也發現微小RNA-145(miR-145)低表達和HMGA2高表達與卵巢癌晚期、淋巴結轉移、遠處轉移有關，認為miR-145低表達和HMGA2高表達是卵巢癌預后不良的潛在的生物標記。在乳腺癌[33]、胃癌[19]、黑色素瘤[34]、胰腺癌[35]等組織中對HMGA2的研究均有類似的結果。而Kumar等[36]則通過基礎研究發現HMGA2可促進肺腫瘤的生長、局部浸潤和遠處轉移，為以上臨床研究提供了一定的理論基礎。

6　小　　結

綜上所述，HMGA2參與腫瘤的發生、發展,與預后密切相關,是預后判斷的重要參考指標。通過對HMGA2的檢測對于判斷惡性腫瘤的病理分級、TNM分期、腫瘤的復發轉移傾向等具有重要的臨床實踐應用價值。因此，對HMGA2的深入研究，將有助于對惡性腫瘤發生、發展機制的進一步認識，同時為惡性腫瘤的預后判斷提供有價值的分子生物學指標，并為臨床制訂合理有效的綜合治療方案，提供可靠的理論依據。但尚有許多疑問有待解決，HMGA2與腫瘤侵襲、轉移的關系還不明確；對于惡性腫瘤早期診斷是否有價值；對胚胎干細胞的作用機制是否同樣適用于腫瘤干細胞；對綜合治療的選擇策略的價值還未進一步證實。

[1]Reeves R.Molecular biology of HMGA proteins:hubs of nuclear function[J].Gene,2001,277(1/2):63-81.

[2]Reeves R,Beckerbauer L.HMGI/Y proteins:flexible regulators of transcription and chromatin structure[J].Biochim Biophys Acta,2001,1519(1/2):13-29.

[3]Fedele M,Fusco A.HMGA and cancer[J].Biochim Biophys Acta,2010,1799(1/2):48-54.

[4]Morishita A,Zaidi MR,Mitoro AA,et al.HMGA2 is a driver of tumor metastasis[J].Cancer Res,2013,73(14):4289-4299.

[5]Natarajan S,Hombach-Klonisch S,Droege PA.HMGA2 inhibits apoptosis through interaction with ATR-CHK1 signaling complex in human cancer cells[J].Neoplasia,2013,15(3):263.

[6]Li O,Li J,Dr?ge P.DNA architectural factor and proto-oncogene HMGA2 regulates key developmental genes in pluripotent human embryonic stem cells[J].FEBS Lett,2007,581(18):3533-3537.

[7]王霜,劉曉力,歐陽凌云,等.實時定量PCR檢測CML患者HMGA2基因表達的研究[J].中國腫瘤生物治療雜志,2010,18(2):183-189.

[8]Wei J,Li H,Wang S,et al.let-7 enhances osteogenesis and bone formation while repressing adipogenesis of human stromal/mesenchymal stem cells by regulating HMGA2[J].Stem Cells Dev,2014,23(13):1452-1463.

[9]Bertsch E,Qiang W,Zhang Q,et al.Med12 and HMGA2 mutations:two independent genetic events in uterine leiomyoma and leiomyosarcoma[J].Mod Pathol,2014,27(8):1144-1153.

[10]Kitchen MO,Yacqub-Usman K,Emes RD,et al.Epidrug mediated re-expression of miRNA targeting the HMGA transcripts in pituitary cells[J].Pituitary,2015,18(5):674-684.

[11]Thies HW,Nolte I,Wenk H,et al.Permanent activation of HMGA2 in lipomas mimics its temporal physiological activation linked to the gain of adipose tissue[J].Obesity (Silver Spring),2014,22(1):141-150.

[12]Fusco A,Fedele M.Roles of HMGA proteins in cancer[J].Nat Rev Cancer,2007,7(12):899-910.

[13]Jin L,Lloyd RV,Henry MR,et al.The diagnostic utility of combination of HMGA2 and IMP3 qRT-PCR testing in thyroid neoplasms[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol,2015,23(1):36-43.

[14]Yang J,Zhang Q,Dong JQ,et al.Overexpression of high mobility group A2 and its correlation with microRNA let-7 family in serous ovarian cancers[J].Beijing Da Xue Xue Bao,2012,44(5):749-754.

[15]Zhu C,Li J,Cheng G,et al.miR-154 inhibits EMT by targeting HMGA2 in prostate cancer cells[J].Mol Cell Biochem,2013,379(1/2):69-75.

[16]Zou Q,Xiong L,Yang Z,et al.Expression levels of HMGA2 and CD9 and its clinicopathological significances in the benign and malignant lesions of the gallbladder[J].World J Surg Oncol,2012,10:92.

[17]Liu Q,Lv GD,Qin X,et al.Role of microRNA let-7 and effect to HMGA2 in esophageal squamous cell carcinoma[J].Mol Biol Rep,2012,39(2):1239-1246.

[18]Ding X,Wang Y,Ma X,et al.Expression of HMGA2 in bladder cancer and its association with epithelial-to-mesenchymal transition[J].Cell Prolif,2014,47(2):146-151.

[19]Kong DQ,Su GQ,Zha L,et al.Coexpression of HMGA2 and Oct4 predicts an unfavorable prognosis in human gastric cancer[J].Medical Oncology,2014,31(8):130.

[20]Meyer B,Loeschke S,Schultze A,et al.HMGA2 overexpression in non-small cell lung cancer[J].Mol Carcinog,2007,46(7):503-511.

[21]Fabjani G,Tong D,Wolf A,et al.HMGA2 is associated with invasiveness but not a suitable marker for the detection of circulating tumor cells in breast cancer[J].Oncol Rep,2005,14(3):737-741.

[22]Galdiero F,Romano A,Pasquinelli R,et al.Detection of high mobility group A2 specific mRNA in the plasma of patients affected by epithelial ovarian cancer[J].Oncotarget,2015,6(22):19328-19335.

[23]Lee J,Ha S,Jung CK,et al.High-mobility-group A2 overexpression provokes a poor prognosis of gastric cancer through the epithelial-mesenchymal transition[J].Int J Oncol,2015,46(6):2431-2438.

[24]Xia YY,Yin L,Tian H,et al.HMGA2 is associated with epithelial-mesenchymal transition and can predict poor prognosis in nasopharyngeal carcinoma[J].Onco Targets Ther,2015,8:169-176.

[25]Wang XC,Liu XY,Li AY,et al.Overexpression of HMGA2 promotes metastasis and impacts survival of colorectal cancers[J].Clin Cancer Res,2011,17(8):2570-2580.

[26]Summer H,Li O,Bao Q,et al.HMGA2 exhibits dRP/AP site cleavage activity and protects cancer cells from DNA-damage-induced cytotoxicity during chemotherapy[J].Nucleic Acids Res,2009,37(13):4371-4384.

[27]Yu F,Yao H,Zhu P,et al.let-7 regulates self renewal and tumorigenicity of breast cancer cells[J].Cell,2007,131(6):1109-1123.

[28]Dangi-Garimella S,Krantz SB,Barron MR,et al.Three-dimensional collagen I promotes gemcitabine resistance in pancreatic cancer through MT1-MMP-mediated expression of HMGA2[J].Cancer Res,2011,71(3):1019-1028.

[29]Boo LM,Lin HH,Chung V,et al.High mobility group A2 potentiates genotoxic stress in part through the modulation of basal and DNA damage-dependent phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase activation[J].Cancer Res,2005,65(15):6622-6630.

[30]Liu B,Pang B,Hou XZ,et al.Expression of high-mobility group AT-hook protein 2 and its prognostic significance in malignant gliomas[J].Hum Pathol,2014,45(8):1752-1758.

[31]Califano D,Pignata S,Losito NS,et al.High HMGA2 expression and high body mass index negatively affect the prognosis of patients with ovarian cancer[J].J Cell Physiol,2014,229(1):53-59.

[32]Kim TH,Song JY,Park H,et al.miR-145,targeting high-mobility group a2,is a powerful predictor of patient outcome in ovarian carcinoma[J].Cancer Lett,2015,356(2 Pt B):937-945.

[33]Wend P,Runke S,Wend K,et al.WNT10B/β-catenin signalling induces HMGA2 and proliferation in metastatic triple-negative breast cancer[J].EMBO Mol Med,2013,5(2):264-279.

[34]Raskin L,Fullen DR,Giordano TJ,et al.Transcriptome profiling identifies HMGA2 as a biomarker of melanoma progression and prognosis[J].J Invest Dermatol,2013,133(11):2585-2592.

[35]Piscuoglio S,Zlobec I,Pallante P,et al.HMGA1 and HMGA2 protein expression correlates with advanced tumour grade and lymph node metastasis in pancreatic adenocarcinoma[J].Histopathology,2012,60(3):397-404.

[36]Kumar MS,Armenteros-Monterroso E,East P,et al.HMGA2 functions as a competing endogenous RNA to promote lung cancer progression[J].Nature,2014,505(7482):212-217.

傅孝媛(1984-)，主治醫師，碩士，主要從事腫瘤內科治療方面研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.042

R73-37

A

1671-8348(2016)14-1992-04

2015-11-15

2016-02-26)