林奇綜合征臨床診治研究進展*

李悠然 綜述，谷云飛 審校

(1.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，南京210046；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肛腸外科，南京 210029)

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·綜述·

林奇綜合征臨床診治研究進展*

李悠然1綜述，谷云飛2△審校

(1.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，南京210046；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肛腸外科，南京 210029)

結直腸腫瘤；進展;林奇綜合征；微衛(wèi)星不穩(wěn)定；綜述

結直腸癌是人類主要惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分別位于世界第3位和第4位[1]。每年有120萬新確診病例，并且有超過60萬名患者死于結直腸癌，其中約10%具有遺傳性。林奇綜合征(Lynch syndrome，LS)又稱遺傳性非息肉性結直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)，是一種常見的染色體顯性遺傳模式的遺傳性結直腸癌,具有發(fā)生結直腸癌年齡較早和較其他腫瘤的危險較高的臨床特征。美國的流行病學研究顯示LS占總的結直腸癌發(fā)生率的2.8%,每35例確診結直腸癌患者中就有1例為LS患者[2]。日本的LS占總的結直腸癌發(fā)生率的2.2%，略低于西方國家[3]。中國還沒有詳細的流行病學研究數(shù)據(jù)，但我國人口基數(shù)較大，即使是較低的發(fā)生率，仍存在數(shù)量較龐大的患者，且這部分患者有可能并未被臨床醫(yī)師意識到。因此，本文結合近年來相關文獻，從病因和發(fā)病機制、分類、臨床診斷及評估、篩查、化學預防、治療及監(jiān)測6個方面進行論述，希望為臨床上LS的診治提供參考。

1　病因和發(fā)病機制

目前認為大部分的LS是由胚系錯配修復(mismatch repair，MMR)基因突變所致[4]，其中公認與LS發(fā)生密切的4個錯配修復基因是MLH1、MSH2、MSH6及PMS2，其中MLH1、MSH2基因最易發(fā)生突變，占LS患者的90%。錯配修復基因可以糾正在DNA復制過程中DNA序列的插入或丟失，將DNA復制的“保真性”提高100～1 000倍[5]。錯配修復基因發(fā)生突變會導致DNA復制過程中滑動鏈與互補堿基出現(xiàn)的錯配無法得到糾正，進而產生以DNA微衛(wèi)星重復序列長度改變?yōu)樘卣鞯奈⑿l(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)。在關鍵編碼區(qū)域的MSI影響相關基因的信號傳導、凋亡、DNA修復、轉錄調控、蛋白的轉運修飾，最終導致腫瘤的產生。由于90%以上的LS表現(xiàn)MSI,故MSI被看作LS的基因標志[6]。最近的研究表明由于上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EPCAM)基因3′端位于MSH2基因的上游，故其缺失會導致MSH2啟動子甲基化，進而使MSH2被沉默是導致LS發(fā)生的另一個重要病因[7]。EPCAM基因3′端缺失和MLH1或者MSH2突變所致的LS患者發(fā)展成結直腸癌的概率相當。

2　LS分類

根據(jù)有無腸外腫瘤，LS被分為LynchⅠ綜合征(又稱遺傳性部位特異性結直腸癌)和LynchⅡ綜合征(又稱癌癥家族綜合征)[8]。兩者的相同點是遺傳模式(染色體顯性)、結腸癌的好發(fā)部位(近端結腸)、發(fā)生結直腸癌的年齡(平均45歲)。區(qū)別在于LynchⅠ綜合征家系中結直腸癌是惟一的一種惡性腫瘤，而LynchⅡ綜合征家系中除了結直腸癌還可發(fā)生相關性腸外惡性腫瘤。

3　臨床診斷及評估

3.1臨床診斷常用標準1991年HNPCC國際合作組織(ICGHNPCC)制訂了第1個LS診斷標準，即阿姆斯特丹標準Ⅰ。但由于此標準只考慮了LynchⅠ綜合征家系的患者，導致LynchⅡ綜合征家系的漏診，故于1999年對其進行了修正即阿姆斯特丹標準Ⅱ，但阿姆斯特丹標準Ⅱ仍然過于嚴格。在敏感性方面，符合阿姆斯特丹標準Ⅱ的患者只有50%存在錯配修復基因突變。在特異性方面，68%的LS患者會被漏診[9]。

實際上，LS的診斷關鍵在于檢測MMR基因是否突變，但對所有腫瘤患者檢測MMR基因不僅十分復雜，而且耗費的時間較長。MSI已被證實是LS的基因標志，故2004年修訂的改良貝斯特標準通過評估MSI檢測或免疫組織化學(immunohistochemistry,IHC)，進而篩查可疑的LS家系[10]。盡管在敏感性方面[11]，改良貝斯特標準優(yōu)于之前的阿姆斯特丹標準Ⅱ；在篩查方面，改良貝斯特標準對于疑似LS的相關腫瘤患者自身及其家系中存在的基因突變攜帶者的篩查的性價比得到最大化；但在特異性方面，仍然有28%的LS患者會被漏診[12]。

3.2臨床評估模型為了明確評估患者罹患LS的危險概率，計算機臨床預測模型應運而生。其中最常用的3個計算機模型是MMRpredict模型、MMRpro模型、PREMM1，2，6模型。MMRpredict模型通過對患者的性別、確診結直腸癌的年齡、腫瘤部位、同時性還是異時性的結直腸癌、是否存在患有子宮內膜癌的一級親屬來計算MMR基因的突變概率。MMRpro模型采用患者是否有結直腸癌和子宮內膜癌的個人史和家族史、相關腫瘤確診年齡、MMR基因檢測結果(如果做過)計算MLH1、MSH2和MSH6基因的突變概率。PREMM1，2，6模型包含先證者(即那些在其他家族成員中首先被發(fā)現(xiàn)的患者)、性別、是否有結直腸癌和子宮內膜癌或其他LS相關腫瘤的個人史和家族史。3種模型中MMRpredict模型的特異性最高，PREMM1，2，6模型的敏感性最高，在總體上優(yōu)于目前的3大臨床標準[13]。計算機評估模型在無法獲得腫瘤標本進行相關基因檢測的情況下，其臨床應用價值極大。

4　篩查策略

4.1傳統(tǒng)篩查策略傳統(tǒng)篩查策略，又稱選擇性篩查策略，是對選擇性的人群進行基因學檢查。其入選標準是符合以下條件中至少1項即需要接受LS的篩查[14]，具體如下：(1)符合三大臨床診斷標準中任意一個(阿姆斯特丹標準Ⅰ或阿姆斯特丹標準Ⅱ或改良貝斯特標準)；(2)確診子宮內膜癌年齡小于50歲；(3)一級親屬中有MMR或EPCAM基因突變；(4)計算機模型預測突變概率大于5%。符合標準的患者入選后，獲得腫瘤組織標本的情況，對其腫瘤標本進行IHC或MSI檢測；對于無法獲得腫瘤標本的情況，則對這個家系進行MMR基因檢測。

4.2通用篩查策略通用篩查策略是指對所有剛確診結直腸癌和子宮內膜癌的患者(無論是否有家族史)或者年齡小于等于70歲或大于70歲符合改良貝斯特標準的結直腸癌患者，進行LS的篩查(IHC或MSI檢測)。2012年，一項國際性、多中心的研究表明通用篩查策略是現(xiàn)有的篩查策略中識別合并LS結直腸癌敏感性最高，其他的篩查策略均存在局限性，會導致不同程度的漏診[15]。使用改良貝斯特標準漏診率約12%，耶路撒冷建議漏診率約15%，而使用一種選擇性篩查策略(對小于70歲時診斷的結直腸癌先證者進行腫瘤標本的MMR檢測或符合至少一項改良貝斯特標準)漏診率約5%。目前通用篩查策略不僅得到美國結直腸癌多學會工作組制訂的LS遺傳評估和管理指南(2014年版)[13]和美國遺傳性/家族性高危結直腸癌臨床實踐指南(2014年版)的推薦，而且逐漸被包括克利夫蘭醫(yī)學中心在內的美國頂尖綜合醫(yī)療機構應用于臨床[16]。

5　化學預防

在成人LS中開展的一項高質量的隨機對照臨床實驗(CAPP2)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，每日服用600 mg阿司匹林組的風險比(HR)為0.65(95%CI：0.42～1.00，P=0.05),表明阿司匹林具有預防作用[17]。在不良事件評估方面，阿司匹林組與安慰劑組差異無統(tǒng)計學意義。但該臨床實驗仍存在一些不足：未對腸外腫瘤進行基因學檢測，以明確是否與MMR基因突變有關；干預組阿司匹林劑量(600 mg)明顯高于散發(fā)性結直腸癌中有效劑量(75 mg)，600 mg是否是LS患者的有效劑量。盡管已有研究表明阿司匹林可以降低LS得腫瘤的概率，但有限于循證醫(yī)學證據(jù)不夠充分[18]，故2015年美國胃腸病學會發(fā)布的LS的診斷和管理指南指出阿司匹林對LS的癌癥預防是有條件性推薦，低質量證據(jù)。

6　治療及監(jiān)測

6.1結直腸癌LS患者一生中患結直腸癌的概率約50%～80%[19]，且多為同時性或異時性的結直腸癌。大部分的結直腸癌無法在腸鏡下得到完全切除，往往需要接受結腸切除術的干預。LS患者接受結腸部分切除術后，即使進行嚴格的結腸癌監(jiān)測，其術后10年出現(xiàn)第二原發(fā)結直腸癌累積風險概率為16%，術后20年可達41%[20]。而采用全結腸切除術可以將術后10年出現(xiàn)第二原發(fā)結直腸癌累積風險概率降至0%～3.4%[21-22]，故目前基本采用切除范圍更廣的全結腸切除術(回腸和直腸吻合)。LS遺傳評估和管理指南同樣推薦全結腸切除術是無法腸鏡切除的LS結直腸癌患者的首選術式[13]。

盡管多數(shù)LS結直腸癌病變位于右半結腸，但仍然有一定的概率位于直腸。有回顧性研究資料顯示，接受直腸前切除術或腹會陰聯(lián)合直腸切除術后的LS患者出現(xiàn)第二原發(fā)結直腸癌累計危險發(fā)生率較高，術后10年為19%(95%CI：0.09～0.31)，術后20年為47%(95%CI：0.31～0.68)，術后30年為69%(95%CI：0.45～0.89)。因此，對于此類患者可以考慮采用全結直腸切除回腸儲袋肛管吻合術(total proctocolectomy and ileal pouch anastomosis,IPAA)[21]。

薈萃分析顯示對LS患者進行腸鏡隨訪，可以降低結直腸癌病死率(比值比0.06，95%CI： 0.00～0.93)[23]。盡管對于LS進行監(jiān)測的最佳間隔時間尚不明確，但每隔1～2年進行監(jiān)測被認為是明智的選擇。LS遺傳評估和管理指南推薦對于LS患者及其一級親屬從20～25歲或家系中確診結直腸癌的最小年齡(小于25歲)之前2～5年開始，每隔1～2年接受1次腸鏡監(jiān)測[13]。遺傳性/家族性高危結直腸癌臨床實踐指南認為對于MLH1或MSH2基因突變的患者可以采用上述的監(jiān)測方法；對于MSH6突變的患者可以從30～35歲開始，每隔1～2年接受1次腸鏡監(jiān)測，40歲或50歲后每隔2～3年接受1次腸鏡檢查；對于PMS2突變的患者可以從35～40歲開始，每隔1～2年接受一次腸鏡監(jiān)測，40歲或50歲后每隔2～3年接受1次腸鏡檢查。

6.2腸外腫瘤由于女性患者的子宮內膜癌和卵巢癌終身累積風險概率分別為60%和20%[24]，故目前認為對于已完成生育的女性患者，尤其是年齡40～45歲者，應接受預防性子宮和雙側附件切除術[9]。LS遺傳評估和管理指南推薦從30～35歲開始，每年進行子宮內膜癌的監(jiān)測(盆腔檢查和子宮鏡活檢)和卵巢癌監(jiān)測(經(jīng)陰道B超)[13]。對于胃癌的監(jiān)測，目前認為從30～35歲開始，每隔2～3年接受食管胃十二指腸鏡檢和胃竇部活檢[13]。對于泌尿系腫瘤的監(jiān)測，從30～35歲開始，每年接受1次尿檢。由于對小腸腫瘤、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌監(jiān)測的循證醫(yī)學證據(jù)缺乏，故不常規(guī)推薦上述腫瘤進行監(jiān)測。

7　結　　語

LS在我國的研究尚處于起步階段，在臨床上應重視對其相關腫瘤早期篩查和相關家系的監(jiān)測，必要時積極手術干預。在基礎研究方面上，應重視表觀遺傳學在其發(fā)病機制的重要作用。

[1]Brenner H,Kloor M,Pox CP.Colorectal cancer[J].Lancet,2014,383(23):1490-1502.

[2]Hampel H,De La Chapelle A.The search for unaffected individuals with Lynch syndrome:do the ends justify the means?[J].Cancer Prev Res (Phila),2011,4(1):1-5.

[3]Kumamoto K,Ishida H,Suzuki O,et al.Lower prevalence of Lynch syndrome in colorectal cancer patients in a Japanese hospital-based population[J].Surg Today,2015,7(21):1232-1240.

[4]Boland CR,Goel A.Microsatellite instability in colorectal cancer[J].Gastroenterology,2010,138(6):2073-2087.

[5]Martín-López JV,Fishel R.The mechanism of mismatch repair and the functional analysis of mismatch repair defects in Lynch syndrome[J].Fam Cancer,2013,12(2):159-168.

[6]Bacher JW,Sievers CK,Albrecht DM,et al.Improved detection of microsatellite instability in early colorectal lesions[J].PLoS One,2015,10(8):e0132727.

[7]Kempers MJ,Kuiper RP,Ockeloen CW,et al.Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch syndrome:a cohort study[J].Lancet Oncol,2011,12(1):49-55.

[8]馬東旺，姜軍，王西墨，等．美國結直腸外科醫(yī)師學會結直腸外科學[M]．2版．北京：北京大學醫(yī)學出版社，2013：616．

[9]Syngal S,Brand RE,Church JM,et al.ACG clinical guideline:genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes[J].Am J Gastroenterol,2015,110(2):223-262.

[10]Buecher B,Cacheux W,Rouleau E,et al.Role of microsatellite instability in the management of colorectal cancers[J].Dig Liver Dis,2013,45(6):441-449.

[11]Tran? G,Sjursen W,Wasmuth HH,et al.Performance of clinical guidelines compared with molecular tumour screening methods in identifying possible Lynch syndrome among colorectal cancer patients:a Norwegian population-based study[J].Br J Cancer,2010,102(3):482-488.

[12]Mills AM,Liou S,Ford JM,et al.Lynch syndrome screening should be considered for all patients with newly diagnosed endometrial cancer[J].Am J Surg Pathol,2014,38(11):1501-1509.

[13]Giardiello FM,Allen JI,Axilbund JE,et al.Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome:a consensus statement by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer[J].Dis Colon Rectum,2014,57(8):1025-1048.

[14]Stoffel EM,Chittenden A.Genetic testing for hereditary colorectal cancer:challenges in identifying,counseling,and managing high-risk patients[J].Gastroenterology,2010,139(5):1436-1441.

[15]Moreira L,Balaguer F,Lindor N,et al.Identification of lynch syndrome among patients with colorectal cancer[J].JAMA,2012,308(15):1555-1565.

[16]Heald B,Plesec T,Liu X,et al.Implementation of Universal microsatellite instability and immunohistochemistry screening for diagnosing lynch syndrome in a large academic medical center[J].J Clin Oncol,2013,31(10):1336-1340.

[17]Rothwell PM,Fowkes FG,Belch JF,et al.Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer:analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancet,2011,377(9759):31-41.

[18]Burn J,Gerdes AM,Macrae F,et al.Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer:an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial[J].Lancet,2011,378(989):2081-2087.

[19]Jasperson KW,Tuohy TM,Neklason DW,et al.Hereditary and familiar colon cancer[J].Gastroenterology,2010,138(6):2044-2058.

[20]Parry S,Win AK,Parry B,et al.Metachronous colorectal cancer risk for mismatch repair gene mutation carriers:the advantage of more extensive colon surgery[J].Gut,2011,60(7):950-957.

[21]Win AK,Parry S,Parry B,et al.Risk of metachronous colon cancer following surgery for rectal cancer in mismatch repair gene mutation carriers[J].Ann Surg Oncol,2013,20(6):1829-1836.

[22]Edelstein DL,Axilbund J,Baxter M,et al.Rapid development of colorectal neoplasia in patients with Lynch syndrome[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(4):340-343.

[23]Ladabaum U,Ford JM,Martel M,et al.American gastroenterological association technical review on the diagnosis and management of lynch syndrome[J].Gastroenterology,2015,149(3):783-813.

[24]Bonadona V,Bona?ti B,Olschwang S,et al.Cancer risks associated with germline mutations in MLH1,MSH2,and MSH6 genes in Lynch syndrome[J].JAMA,2011,305(22):2304-2310.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.044

國家自然科學基金資助項目(81473565)；江蘇省“十二五”中醫(yī)藥重點學科基金資助項目(JS1301)；江蘇省中醫(yī)消化病臨床醫(yī)學研究中心(BL2014100)。作者簡介：李悠然(1988-)，在讀博士，主要從事結直腸疾病研究。△

,E-mail：guyunfei127@126.com。

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1671-8348(2016)14-1997-03

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