Ⅳ期非小細胞肺癌放化療及維持治療對預后的研究進展*

姜力豪 綜述,歐陽舉 審校

(重慶市大足區人民醫院腫瘤科　402360)

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·綜述·

Ⅳ期非小細胞肺癌放化療及維持治療對預后的研究進展*

姜力豪 綜述,歐陽舉△審校

(重慶市大足區人民醫院腫瘤科402360)

肺腫瘤；Ⅳ期；化學療法；輻射劑量；維持治療

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，隨著我國工業化速度的加快和吸煙率的增加，肺癌的發病率迅猛增長，已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 占75%～80%，大多數患者就診時已為進展期[1]，確診時分期為Ⅳ期者約為30%～40%，且非Ⅳ期患者在治療過程中也有相當一部分會出現遠處轉移演變成Ⅳ期，自然生存期僅3個月左右[2]。

然而，Ⅳ期NSCLC缺乏有效的治療方式，其治療原則以全身化學治療為主，化學治療可使患者中位生存時間達到8～10個月[3]。以鉑類為基礎的聯合化學治療方案(NP、GP、TP)被認為是Ⅳ期NSCLC標準一線治療方案，但有效率不足30%，預后差[2]。故延長生存期、控制腫瘤進展、提高患者的生活質量是其目前治療研究的焦點。盡管靶向治療的問世給其帶來了突破性進展，但其2年生存率依然不足5%，主要原因在于局部區域復發或伴隨遠處轉移。因此對于這部分患者需要研究出更多的治療方式。

1　化學治療

在不到十年的短暫時間里，針對晚期NSCLC的靶向治療已獲得令人滿意的長足進步，盡管針對上皮生長因子受體(EGFR)基因活性突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物，如厄洛替尼、克唑替尼已被美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)推薦為一線方案，但最終總生存并未超越化學治療。因此，自2014年開始進入瓶頸期，人們的研究重點回歸到化學治療上，特別是對于沒有EGFR基因活性驅動的患者，以鉑類為基礎的雙藥化學治療依然起到關鍵作用，延長了患者的生存期及提高了生活質量。數據顯示，含鉑兩藥方案緩解率(RR)為15%～36%，無進展生存時間(PFS)為4～6個月，中位生存時間(OS)為8～10個月，1年生存率35%～40%，2年生存率10%～15%，5年生存率小于5%。1項薈萃16項隨機試驗結果顯示含鉑類方案明顯優于不含鉑類的方案(HR=1.06，P=0.03)[4]。1項Ⅲ期臨床試驗中，針對功能狀態(PS)評分為2分的晚期NSCLC患者，隨機接受培美曲塞加或不加卡鉑，結果顯示卡鉑聯合培美曲塞優于單用培美曲塞，有效率為23.8%vs. 10.3%，PFS為5.8vs. 2.8個月，OS為9.3vs.5.3個月[5]。目前以第三代化學治療藥物包括長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇和多西他賽為主的兩藥含鉑方案是晚期NSCLC化學治療的一線標準方案；對于非鱗癌患者其一線方案也包括培美曲賽加鉑類。同時又有新的化學治療藥物產生，如清蛋白結合型紫杉醇、卡巴他賽、Vintafolide(EC145)、艾日布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixabepilonge)、Pralatrexate。隨著新藥的產生，化學治療在晚期NSCLC的作用將更重要，但是只有化學治療那也是遠遠不夠的。

2　放射治療

對于Ⅳ期NSCLC，單用化學治療，其療效非常有限，故人們的研究方向轉向了原發灶的放射治療。隨著三維適形技術的逐漸普及，部分腫瘤放射治療專家開始嘗試將已在Ⅲ期NSCLC治療中取得較好療效的同期放化療模式應用于Ⅳ期。相關專家指出，基于化學治療的同期三維放射治療可使Ⅳ期病例在生存時間和生存質量上獲益。對腦轉移灶、骨轉移灶的放射治療可提高患者的生存時間及生存質量已被廣泛認同，但對原發灶的放射治療還存在爭議。因為Ⅳ期NSCLC患者的總生存時間較短，對原發灶放射治療進行局部控制是否能延長生存時間、提高生存質量還有待進一步研究。

2.1放射劑量近年來文獻報道，轉移病灶有限的NSCLC進行原發灶的放射治療能夠延長生存時間，而且其預后與原發灶的放射治療劑量相關[6]。Iwhild等[7]對1985～2005年間13項前瞻性研究報道進行回顧性分析，結果顯示提高Ⅳ期NSCLC胸內原發腫瘤局部放射治療劑量可顯著延長中位生存期和1年生存率，提出部分患者原發灶放射治療的重要性和必要性。張波等[8]對201例病例進行回顧性分析顯示，化學治療同期三維放射治療提高了局部控制率，較單純化學治療患者獲得更多的生存利益，并可延長Ⅳ期NSCLC的生存時間。李芳娟等[9]對459例接受放射治療的Ⅳ期NSCLC患者的資料進行回顧性分析，其中原發灶、區域淋巴結中位放射治療劑量為52 Gy(25～66 Gy)，研究顯示459例病例中位生存期10.7個月，1、2、3、4、5年生存率分別為43%、17%、8%、5%、3%；原發灶放射治療比未行原發灶放射治療的中位生存期長，即是否行原發灶放射治療對Ⅳ期NSCLC患者生存時間有顯著影響。故晚期NSCLC患者可行原發灶放射治療，并可從中獲益。目前雖然大多數專家認為原發灶放射治療可使Ⅳ期NSCLC患者從中獲益[6,9]，但目前對最佳劑量及分割模式還未達成共識。眾所周知，無遠處轉移的NSCLC原發灶的放射治療劑量與生存時間呈正相關，從高轉移風險的局部晚期NSCLC的1項多個隨機試驗的Meta分析可以看出，通過化學治療同期提高局部放射治療劑量可使患者的總生存期顯著受益，生存率與局部放射治療劑量相關[10]。提高Ⅳ期NSCLC原發灶局部放射治療劑量是否也有相似結果？龍金華等[11]通過對2003～2010年201例Ⅳ期NSCLC不同放射治療劑量對生存時間的影響分析顯示，放療劑量小于45 Gy的1、2、3年生存率和中位生存時間為20%、14%、0和7.1個月；45～62 Gy為7%、10%、3%和9.6個月；≥63 Gy則為59%、22%、16%和14.9個月(χ2=27.88,P=0.000)。因此，劑量大于或等于63 Gy的預后較好。Bharadwaj等[12]也得出相同的結果。但≥63 Gy后是否隨著劑量的增加，生存時間延長？Christodoulou 等[13]在RTOG 0617 試驗中發現，對于Ⅲ期NSCLC原發灶接受放射治療和化學治療的患者而言，降低放射劑量效果反而更好。研究中，他們對共計500例ⅢA/ⅢB期NSCLC患者進行隨機分組，分別接受 74 Gy 或 60 Gy 放射劑量，結果顯示，標準劑量組 (60 Gy) 患者的 1 年中位總生存率為 81%，而大劑量組 (74 Gy) 為 70.4%。對應的中位生存期分別為 21.7個月 和 20.7 個月(P=0.02)。故認為降低放射劑量預后反而更好。因此放射劑量越高越好已備受爭議，尚需進一步研究。

2.2分割模式常規分割放射治療已沿用了半個世紀，然而療效并不滿意，NSCLC采用劑量為60～70 Gy的常規放射治療，由于殘存的腫瘤細胞會出現加速再增殖，有80%局部腫瘤不能被控制，加大放射治療劑量會使總生存率升高，但勢必增加治療時間。Nakamura等[14]、Mehta等[15]發現NSCLC是一種增殖較快的腫瘤，倍增時間為2.5～3.5 d，治療時間超過6周，每延長1 d，生存率就減少1.6%。大分割放射治療單次劑量超過2.5 Gy，可以一次或多次分割。該方法加大單次劑量同時縮短了療程，既考慮到放射治療中腫瘤細胞的再增殖又顧及正常組織的保護，符合放射生物學的原理。劉維帥等[16]回顧分析天津醫科大學腫瘤醫院2010年9月至2012年7月行大分割放射治療的ⅢB期及Ⅳ期NSCLC患者共25例，其劑量為45 Gy/15 f，原發病灶緩解率[部分緩解率(PR)+完全緩解率(CR)]為28%，中位生存時間為13個月，1年生存率為51.5%，結果顯示了對于進展期NSCLC患者采用45 Gy/15 f短療程、大分割模式縮短了治療時間，明顯改善了患者的胸部癥狀，提高了生存率，Metcalfe等[17]得到同樣的結論。2011年美國腫瘤放射學年會(ASTRO)指南指出：采用30 Gy/10 f或總劑量更高的大分割放射治療能提高患者的生存期并增加癥狀緩解率[18]。因此，分割模式對Ⅳ期NSCLC預后有影響，大分割模式是否有利于患者延長生存時間及提高生活質量值得進一步研究。

3　維持治療——化學治療及靶向治療

近年來NSCLC的維持治療策略是提高患者治療效果的一個積極的研究領域。因此在常規周期化學治療及放射治療后應輔以維持治療，目前維持治療的方式主要是化學治療。張妮等[19]通過用培美曲塞對維持治療晚期NSCLC患者的療效和安全性進行分析，共納入1 257例患者。Meta分析結果顯示：與對照組比較，培美曲塞維持治療組能提高患者疾病控制率(DC)，OR=1.95,95%CI:1.52～2.50,P<0.01，且納入研究均顯示,培美曲塞維持治療在PFS及OS方面也有積極意義，提示培美曲塞維持治療對比最佳支持治療晚期NSCLC，可顯著提高DC、PFS及OS，并且嚴重不良反應少見。同時陳俊等[20]通過觀察一線誘導化學治療后低劑量吉西他濱持續靜脈滴注維持治療晚期NSCLC的療效和安全性，結果顯示維持組和觀察組至疾病進展時間(TTP)分別為6.2個月和4.8個月(P=0.039)；OS分別為13.1個月和10.8個月(P=0.667)；提示常規劑量吉西他濱聯合順鉑一線化學治療后序貫低劑量吉西他濱持續靜脈滴注維持治療安全、有效。因此，化學治療在維持治療中發揮重要作用，NSCLC患者可從中獲益。

但接下來的研究焦點將是化學治療聯合靶向藥物治療晚期NSCLC。目前的驅動基因有突變的主要是EGFR、漸變性淋巴瘤激酶(ALK)，以及EGFR-TKIs和crizotinib，主要的靶向藥物有：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、克唑替尼等。已有基礎研究證實，厄洛替尼在多西他賽之后序貫使用可增強后者的M期阻滯和誘導凋亡的作用，提示靶向治療與化學治療序貫得當可能有協同作用。Wu等[21]主持的FAST-ACT-2研究，化學治療“間插”厄洛替尼的研究設計對EGFR活化突變患者明顯提高了PFS和OS，與EGFR野生型相比，中位PFS 16.8vs. 6.9個月，HR=0.25，P<0.01；中位OS 31.4vs. 20.6個月，HR=0.48，P=0.009 2。同時FAST-ACT研究比較了吉西他濱+順鉑/卡鉑方案序貫或者不序貫厄洛替尼治療的療效及安全性，序貫厄洛替尼組PFS顯著延長，疾病進展風險限顯著降低43%；同時將厄洛替尼及安慰劑比較，中位FPS為7.6vs. 6.0個月(HR=0.57，P<0.05)；均發現化學治療結合靶向治療取得更大獲益。

因此，對于Ⅳ期NSCLC的治療，目前仍然以鉑類為主的雙藥化學治療為主，其作用是靶向治療、放射治療所不可代替的。同時，對原發灶進行放射治療可有效延長患者的生存時間，目前仍認為劑量越高，預后越好；但有少數研究顯示出不一樣的結果；現在對于原發灶放射治療的分割模式認為大分割較常規分割模式好，但研究量仍不足；故對于原發灶的放射治療劑量及分割模式仍需進一步研究。對于Ⅳ期NSCLC的維持治療，化學治療的作用已經相當明確，患者可從中獲益。目前對于驅動基因有突變的患者，其靶向治療意義已獲得認可；如果對于這部分患者，給予其鉑類為主的雙藥化學治療、原發灶放射治療及靶向治療作為維持治療；對于驅動基因為野生型的患者，給予其鉑類為主的雙藥化學治療、原發灶放射治療，以化學治療作為維持治療；是否能讓患者從中獲得最大的益處，最大化延長患者的生存時間及提高生活質量呢？這些都還需要進一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.12.043

重慶市大足區科技計劃項目(DZKJ,2014ACC1007)。作者簡介：姜力豪(1987-)，住院醫師，碩士，主要從事腫瘤放療同步增敏研究?！?/p>

，E-mail:13018388936@163.com。

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