難治性癲癇患者復發后再次手術的治療探討*

王嗣嵩 綜述，高晉健 審校

(瀘州醫學院附屬成都363醫院神經外科，成都 610041)

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難治性癲癇患者復發后再次手術的治療探討*

王嗣嵩 綜述，高晉健△審校

(瀘州醫學院附屬成都363醫院神經外科，成都 610041)

[關鍵詞]難治性癲癇；復發；手術；預后因素

癲癇是神經系統的常見疾病，全球約有5千萬癲癇患者，不包括新發病例。我國癲癇的患病率約為7‰，約900萬患者，其中30%～40%的患者耐藥并發展成為難治性癲癇[1]。對于難治性癲癇的患者，外科干預是一種非常有效的治療形式，但仍有20%～30%患者術后癲癇沒有得到控制或者緩解一段時間后再次發作。絕大多數失敗的患者沒有接受再次手術治療。國外報道中約3%～14%的患者選擇再次手術并取得較好療效。對于癲癇手術失敗的患者，再次手術可能是提高對癲癇控制效果甚至達到無癲癇發作的有效途徑。如何提高再次手術的效果，有賴于對失敗原因的分析，系統的術前評估及對術后影響因素的總結。

1術后癲癇復發的幾種特殊情況

近年來，隨著醫學技術的發展，對于致癇灶定位的準確性有了明顯的提升。但沒有一種方法可以精確定位致癇灶的部位、大小、邊界。目前，手術總體有效率為70%～80%，其中約40%的患者會在術后第1年復發，復發后往往再次成為難治性癲癇。同時，隨著時間的延長，癲癇的緩解率會逐漸下降[1]。

1.1術后急性發作(acute postoperative seizures，APOS)APOS定義為發生在癲癇手術后7 d內的發作性事件。習慣認為APOS的發生與患者的長期預后關系并不密切，而是與手術本身的損傷有關。國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)也認為癲癇術后1個月內的癲癇發作并沒有預示與評判患者長期預后的功能[2]。另外也有學者持不同觀點,研究認為有術后急性發作史，特別是那些術后癥狀與之前習慣性發作癥狀相似的患者，遠期預后不佳[3-4]。Buckingham等[5]報道，術后癲癇發作的時間越早，癲癇復發的風險越高。Mcintosh等[6]也報道，術后早期發作可能是一個遠期復發的因素。文獻報道中，無明確因素與APOS發生相關，但有文章指出APOS可能與致癇灶切除不全，術后血藥濃度驟降有關[3]。

1.2術后遲發型發作(late postoperative seizures,LPOS)LPOS是指癲癇術后癲癇控制滿意，術后2年或數年后再次出現的發作。Hemb等[7]報道，術后2年癲癇的緩解率為78%，隨后緩解率會緩慢下降。同時，術后2年癲癇復發的風險為22%，此后每年會以1.4%的速度增長。可見，癲癇的緩解率會逐年下降，再發的風險會逐年升高。De Tisi等[8]報道，癲癇術后2年的緩解率為63%，術后5年為52%，術后10年為47%。癲癇術后遠期復發的原因可能與原發病灶切除后，殘留病灶組織或者較遠低癇性組織，隨時間推移致癇性提高有關。

1.3逐漸停止現象逐漸停止現象是Slanova等[9]在長期隨訪中發現的，某些患者的發作會隨時間推移而逐漸減少，甚至最終停止發作。報道中，逐漸停止現象組的100例患者中，33例在術后1年發作最終停止，20例在術后2年停止,12例在術后3年停止，少數患者在7～8年后癲癇發作最終停止。報告還指出癲癇手術的預后可能與致癇灶大小有關。盡管目前對癲癇的發病機制做了很多研究，逐漸停止現象的機制依然不明確，可能與殘留致癇灶的自主性低，需要長時間才能停止有關。

2首次手術失敗的原因

2.1致癇灶定位不準確臨床上癲癇患者的發作呈現多態性，病因呈現復雜性。例如，起源于頂葉的癲癇可產生顳葉癲癇的癥狀，下丘腦錯構瘤也可產生類似的顳葉癥狀，僅僅依靠臨床癥狀很難將癲癇灶定位。臨床醫師一般通過癥狀學、神經電生理學、神經影像學等多方面資料來確定可能的病變部位，但某些患者在臨床資料上會出現沖突。這時可結合長程腦電圖或者侵襲性顱內電極，但仍然會有30%的假陽性率[1]。并且原發性癲癇不一定都能發現器質性或是代謝性的病因，而繼發性癲癇中的病變，不一定是癲癇的起始區。因此，理論上就存在定位誤差。

2.2致癇灶術后有殘留隨著影像學、電生理學等學科的發展，術前、術中癲癇定側、定位的準確性明顯提高，但仍難以做到精確定側、定位。臨床上還是存在切除不全的可能，從而殘留致癇灶。同時，由于某些致癇灶鄰近或者位于功能區，手術切除可能造成永久性神經功能缺失。出于功能區保護而造成致癇灶切除不全，從而留下了術后癲癇復發的隱患。Cho等[10]指出，運用高頻振動監測技術(high-frequency oscillations，HFOs)的局灶新皮質癲癇，致癇灶定位更準確，術后效果優于傳統定位方法。Ramos等[11]報道的1例患者，因為顳葉內側結構殘留而出現癲癇復發，且術后檢查提示患者很可能在二次手術后獲得癲癇的緩解。在某些功能區，如感覺皮質區，在損傷小的情況下是可以切除的，患者術后效果可以得到保障而又不產生嚴重的神經功能缺損。而那些位于重要功能區的致癇灶，可選擇多處軟膜下橫切(MST)等術式來進行。Ntsambi-Eba等[12]總結62例患者在運用MST后的治療效果，在最少2年的隨訪中，79%的患者發作減少50%，42%的患者術后達到無癇性發作。

2.3隱源性或者“雙重病理”的致癇灶部分內側顳葉結構切除的患者，術后繼續呈現出同側顳葉放電樣的發作形式[13]。多次影像檢查不能發現任何解剖結構異常，這使臨床醫生很難通過影像學檢查確定復發灶位置，需要深部電極監測明確癲癇復發起始區。假設，內側顳葉癲癇的病理改變是腦部泛化性病變的作用結果，雖然醫生術中將顳葉內側結構切除，但可能只是提高了癲癇發作的閾值，而潛在的高閾值致癇灶仍有導致癲癇復發的能力。目前對此種情況，沒有檢測手段。很多這類型的患者可能有所謂的“雙重病理”，盡管術前的影像學資料未發現異常結構。因此，“雙重病理”是引起目前癲癇手術失敗的另一個重要原因。最近一項研究顯示[14]，皮質發育不良和海馬硬化都可以引發癲癇。同時，報道中一組新皮質切除術后的病例，其中2例因為未切除海馬而癲癇持續發作。2例患者都行了海馬切除術，術后1例獲得無癇性發作，另1例療效不佳。Kim等[14]報道，完全切除皮質發育不良區域和硬化的海馬可以獲得較好的療效。但是，這個數據的得出僅僅是在明確了雙病灶的前提下得出的，而更多的時候無法確定有第二病灶的存在。

2.4手術相關因素致癇手術本身的創傷也可成為手術失敗的原因，手術創腔出血沉積早期血紅蛋白刺激和晚期含鐵血黃素刺激可導致癲癇復發。另外，手術區域膠質血管疤痕形成被廣泛認為是一個致癇原因，但目前還沒有直接的證據來指出術后瘢痕結構與癲癇復發有關系。Hennessy等[13]認為，用術區周圍的疤痕形成來解釋術后復發的理論有點牽強。但術后術區周圍神經膠質細胞增生又給癲癇的發生提供了理論依據。目前術后瘢痕是否會引起癲癇復發仍有爭論。同時，手術方式選擇錯誤可導致癲癇復發，如Rasmussen腦炎應行半球切除術，但未采用，而采用其他手術方式，導致手術失敗；手術方式認識錯誤，功能性手術本身就有手術失敗的可能性，如胼胝體離斷術癲癇控制率只有20%～90%，隨著術后隨訪時間延長，效果逐漸變差；再者，迷走神經刺激術(VNS)總有效率為50%～70%，術前應充分認識術后癲癇復發概率較高[1]。就顳葉癲癇而言，文獻報道經皮層腦室入路選擇性海馬杏仁核切除術、經側裂選擇性海馬杏仁核切除術、前內側顳葉切除術、經顳下選擇性海馬杏仁核切除術等術式的治療效果無明顯差異[1,3]。可見，手術本身導致癲癇復發，可能與手術本身創傷、某些特殊類型癲癇術式選擇錯誤及對術式效果預判有誤有關。

2.5對側半球起源的癲癇發作盡管經過多年研究，人們對于癲癇發生的原理和機制還知之甚少。術后腦組織的恢復、重建、神經網絡的修復等都不甚明確。術后癲癇復發的起始區可能存在于原先病灶周圍，或在對側，經過網絡纖維傳播至對側來引起癲癇復發，或患者本來就是雙側源性的癲癇。Aghakhani等[15]的系統回顧分析中，444例完善了顱內腦電監測的患者中，171例被證實為雙側顳葉癲癇，其中132例做了單側顳葉切除術，術后只有約25%的患者療效較好。Hennessy等[13]的研究中，約25%的顳葉癲癇手術失敗者，復發灶起源于對側顳葉結構。因此，由于對側顳葉致癇灶活動而引起的手術失敗不在少數。González-Martínez等[16]的報道中也有相同的結論。對于這類型患者再次手術一直困擾著外科醫生，更多時候選擇手術治療似乎弊大于利。因為術后很可能會并發嚴重的認知、記憶和行為方面的功能缺失。后續治療只有更多的依靠藥物或者其他類型的治療方法，如迷走神經刺激術(VNS)等。

2.6其他部位起源的癲癇發作Hennessy等[13]和González-Martínez等[16]報道中的顳葉癲癇患者都有因為顳葉外起源的癲癇發作，而導致的癲癇手術失敗的病例。這可能與其他部位的病灶，如頂葉癲癇或者下丘腦錯構瘤等，可以通過神經網絡聯系而擴散至顳葉內側結構，對于這類型患者將病灶和海馬切除可能會得到較好的預后。最近，有資料顯示島葉起源的致癇灶能產生顳葉癲癇癥狀,且一般的電生理監測技術不能分辨[17]。

3再次手術的術前評估

癲癇術后復發的再次手術時間目前并沒有標準。綜合既往文獻，首次手術與再次手術的平均間隔時間為3.1～5.5年[18-20]。Jehi等[21]的研究中顯示癲癇術后6個月內，出現毫無先兆的癲癇發作和手術同側的腦電圖顯示有棘波的患者，往往預示著術后再次成為難治性癲癇。對于再次手術的患者，再次手術前應常規安排腦電圖或者視頻腦電圖監測，視頻腦電圖的監測時間應盡量延長。癲癇發作時的放電區域和那些具有定側意義的臨床癥狀應被記錄，同時發作間期全部癇樣放電和放電區域也需記錄，如果腦電圖顯示發作期、發作間期的放電和臨床的定側癥狀相一致，則可認為有定側意義。若腦電圖結果為雙側源性放電，或者主要放電區在對側顳葉，或者癇樣放電呈現泛化不能準確定位，或者臨床的癲癇樣癥狀與癇樣放電不一致，則需要結合有創的電生理監測技術。另外術前常規MRI盡可能采取多序列的掃描來分辨第一次手術后顱內腦組織的解剖細節，以便暴露出前一次手術殘留的病灶或者之前未發現的病灶。有條件者可以結合SPECT、PET、MEG等檢查來豐富術前的定位資料，提高MRI影像陰性的癲癇患者的定位準確率[18-24]。再次手術患者由于手術后顱內結構的改變，加大了術前評估的難度。因此，再次評估需要結合首次術前、術中、術后的各種資料及再次手術前的系統檢查，綜合分析每位患者的癥狀學、神經電生理學、神影像學等多方面資料，做到全面充分的評估。

4再次手術后效果及預后相關因素

縱觀癲癇治療手段的發展，手術治療仍是非常有效的方法。從大量既往文獻看，切除性手術的失敗率為20%～30%。目前，癲癇的再次手術率為3%～14%，再次手術后約19%～61%達到無癲癇發作，26%～47.1%有明顯改善，13%～36%沒有改善[16,18-24]。Awad等[19]長期隨訪了再次手術患者8～82個月(平均18個月)，其中47%的患者獲得了長期控制，33%的患者發作比原來減少90%。Holmes等[23]在對再次手術患者的長期隨訪(1～5年)中發現，43%的患者獲得了長期控制，9%的患者發作比原來減少90%，24%的患者比原來減少75%，剩下24%的患者再次手術后效果仍然較差。綜上，至少約一半以上的患者可獲得良好的手術結果，再次手術后失敗的發生率平均少于1/3。因此，對于適合接受再次手術治療的患者，再次手術可被認為是安全而有效的，而且也再次為患者提供了一次可以控制癲癇的機會。

目前，有意義的、能夠預示再次手術預后的因素還鮮有報道。大多數被研究的因素并沒有顯示與再次手術的預后有密切的關系，但還是取得了一定的進展。Holmes等[23]報道，患者發病年齡、性別、病程、熱性驚厥史、腦創傷史、術前EEG、手術區域(顳葉或顳葉外)、可以定側的神經心理功能缺失、術后的病理檢查與再次手術預后無密切關系。而癲癇發病前無中樞神經系統感染史的患者，再次手術后可以達到無發作或者減少發作95%以上；發作期EEG與術前MRI同時指向一處局灶性病變，再次手術后也可以達到無發作或減少95%以上。對于術前MRI陰性，發作期EEG和MRI不一致，再次手術前的發作期EEG與首次術前發作期EEG定位不一致，只有29%的效果較好。González-Martínez等[16]在對1990～2001年的57例患者長期隨訪中發現，再次手術患者的性別、熱性驚厥史、中樞神經系統感染史、不良家族史、首次術前的癥狀，以及是否在術前運用了侵襲性的監測技術，這些因素與再次手術后的預后無關。同時，首次手術時患者的年齡、癲癇的病程，首次術后癲癇緩解的時長和兩次手術的間隔時間，也與患者的長期預后無關。但文中發現，病理與預后關系密切。腫瘤引起的癲癇在不同病理類型里手術效果是最好的，而海馬硬化、局部皮質發育不良和無病理改變型的預后較差。影像學能夠發現明確殘留灶的預后較好。Jung等[22]在追蹤1993～2011年，接受過再次手術的17例患者后發現，患者的性別、左或右手利者、不良家族史、產傷史、中樞神經系統感染史、熱性驚厥史、首次手術年齡、再次手術年齡、首次術后病理結果與再次手術后病理結果，都與再次手術預后沒有確切關系。而術前影像學和電生理學都不能定側、定位的患者，手術效果不理想。但該研究發現，那些無腦創傷史患者的再次手術效果比那些有病史的好。Siegel等[18]報道，首次術前癲癇病程少于5年或者首次術前EEG呈現局灶性放電，再次手術的效果較好，而EEG顯示為多灶性放電的效果較差。Vadera等[25]的報道中，患者術前EEG在首次手術半球的預后較好，而病理顯示為皮質發育不良的預后沒有其他病理類型的好。該報道也沒有發現任何一個術前因素能預示術后癲癇可以完全停止。包括癥狀學、EEG、年齡、性別等。

綜上所述，再次手術前影像學有明確異常或影像學和電生理學的檢查資料能夠相符者，再次手術效果較好。而術前影像學陰性，多次電生理結果不一致或結果呈現多灶性起源，電生理與影像學不相符或是術前電生理在對側半球呈現廣泛性癇樣放電的患者再次手術效果不佳。皮質發育不良是手術失敗常見病理類型[16,18-25]。大量首次癲癇手術失敗的患者沒有接受再次手術的評估，使得現有的研究在分析某些特定因素時樣本量相對較小，無法得出有顯著性意義的結論，而且大多數文獻的隨訪時間不長，如若以后有大樣本，多中心，統一標準的分析研究方法的出現，可能會有更具說服力的證據，但就目前文獻中關于預后因素的結論來看，大部分是比較一致的，可供臨床參考。

5小結

癲癇再次手術的總體治療效果較好。對于癲癇手術失敗的癲癇患者，再次手術是安全而有效的選擇。再次手術的評估需結合臨床癥狀、神經電生理學、影像學、神經心理學等多方面資料。綜合既往文獻，影響癲癇再次手術效果的因素有很多，但有預測意義的因素相對較少，且部分因素存在爭議。因此，充分的術前評估，能增加患者再次手術后獲得無癇性發作的可能。對于適合再次手術治療的癲癇患者，手術治療可使其從中獲益。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.036

* 基金項目：四川省科技支撐計劃項目(2011FZ0032)。

作者簡介：王嗣嵩(1988-)，碩士在讀，主要研究方向功能神經外科。△通訊作者，E-mail：gjj363@163.com。

[中圖分類號]R742.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)08-1107-04

(收稿日期：2015-07-08修回日期：2015-12-26)