淋巴途徑在膿毒癥發病中作用的再認識

淋巴途徑在膿毒癥發病中作用的再認識

膿毒癥是危重患者主要死亡原因之一，約占全部死亡原因的9.3%,僅美國每年就大約導致25萬患者死亡。盡管重癥監護水平巳有提高，但嚴重膿毒癥病死率仍居高不下，成為現代急危重癥醫學面臨的突出難題。

業巳明確，中性粒細胞、淋巴細胞及單核/巨噬細胞系統的激活及其釋放的內源性介質在膿毒癥病理生理機制中發揮重要作用。

然而，由于膿毒癥的病理過程非常復雜，參與調控的分子與細胞眾多，迄今為止其確切發病機制尚未闡明。

既往諸多研究主要集中在血液系統中炎癥反應的調控，針對淋巴循環在膿毒癥中的作用了解甚少。

新近的資料表明，淋巴循環遠非過去所認為的僅僅是循環系統的輔助部分，其功能有它獨特的一面，很可能在膿毒癥的發病機制中扮演重要角色。

1 淋巴循環組成與功能

淋巴系統是一條重要的旁路，可以幫助組織液回流入血。目前對于淋巴系統的研究更多關注腸淋巴循環，它是由起始于組織間隙的毛細淋巴管的盲端相互吻合成網，并逐漸匯合成大的淋巴管。

淋巴管收集全身的淋巴液，最后由右淋巴導管和胸導管進入靜脈。淋巴液的生理功能在于可以將組織液中蛋白質分子、不能被毛細血管重吸收的大分子物質以及組織中紅細胞、細菌等帶回至血液中。

此外，淋巴系統也是從胃腸道吸收營養物質及脂肪的主要途徑之一。淋巴的回流可調節體液平衡，并具有免疫和防御功能。人體每天生成約2～4L淋巴液，與全身血漿總量大致相同。正常成年人在安靜狀態下每小時大約有120m L淋巴液進入血液循環，大部分都是經胸導管導入靜脈的。

近年來，國內外學者越來越重視對中樞神經系統（CNS)淋巴引流途徑、生理及病理意義的研究，發現其對維持腦和脊髓的正常生理功能具有重要作用。

研究表明，CNS中淋巴液經兩條途徑引流至顱外淋巴系統，即神經周圍淋巴管(perineurolym phatics)途徑和血管周圍的淋巴管前淋巴系統(p relym phaticsystem)。

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其中神經周圍淋巴管途徑即腦實質中的淋巴液引流到蛛網膜下腔，進入蛛網膜下腔中的淋巴液參與腦脊液循環；除被蛛網膜粒吸收外，蛋白質等大分子物質主要經腦神經及脊神經根周圍的蛛網膜下腔，進入相應神經根周圍淋巴管，繼而引流至顱外淋巴系統。

腦淋巴管前淋巴系統則是由位于腦血管外膜中連續的組織間隙所構成。目前有關CNS淋巴途徑的研究倍受關注，但關于它在全身淋巴系統中的潛在作用及其可能機制知之甚少，有待進一步探索。

2 淋巴途徑在膿毒癥中的作用及病理生理意義

2.1 動物實驗模型中淋巴途徑研究

對于膿毒癥、多器官功能障礙綜合征(M 0DS)腸淋巴假說的認識首先來源于創傷-失血性休克（T/HS)動物模型觀察。早期研究證實,在T/HS模型中，將大鼠的淋巴干結扎可以降低肺血管通透性的增加，減少中性粒細胞聚集、肺泡細胞凋亡以及內皮細胞P-選擇素的表達，從而預防腸淋巴到達全身循環，減輕失血性休克導致的肺損傷甚至M0DS。

同時，T/HS后腸系膜淋巴液中腸源性因子與內皮細胞、中性粒細胞激活或肺組織損傷密切相關，且淋巴液與骨髓衰竭、紅細胞功能紊亂、心臟收縮功能障礙有關。以上結果均提示腸淋巴假說在膿毒癥、MODS發病中的重要地位。

筆者在嚴重腹腔感染所致膿毒癥模型中，進一步觀察到阻斷腹腔淋巴回流能明顯減輕腹腔感染大鼠急性肺損傷，將引流的膿毒癥大鼠腸淋巴液回輸給健康大鼠，則引起健康大鼠肺組織損傷，表明腹腔感染模型中腸淋巴途徑及腸淋巴液對遠隔器官具有顯著損傷效應。在燒傷所致肺損傷模型中腸淋巴假說同樣得到了證實。

由于將嚙齒類動物的研究結果推導至臨床患者顯然存在局限性，有人分別釆用狒狒和豬的T/HS模型進一步論證了腸淋巴假說。與嚙齒類動物研究相似，在大動物模型中發現，阻止淋巴進入全身循環有助于減輕T/HS誘發的急性肺損傷。

基于上述研究基礎，人們對于休克、膿毒癥狀態下淋巴液中引起一系列病理生理改變的可能致病因素進行了深入探索。最初的觀點認為T/HS淋巴液的作用可能是緣于外源性細菌產物，如內毒素和/或促炎介質。

然而，有研究顯示T/HS和創傷-膿毒性休克淋巴液樣本都是無菌的且不含內毒素，發現淋巴液毒性介質并非相對分子質量大于100000的分子，而是一類小分子聚合體。

目前還未能鑒定出T/HS淋巴液中各種生物活性蛋白和脂類因子，推測它們系不為人知的新介質或者是巳知但被修飾過的蛋白和/或脂類分子，由于應激產生了相關修飾而具有新特性。

這些被修飾的蛋白以及可能的脂類作為危險信號預警分子，通過結合特定的細胞受體[如糖基化終末產物受體（RAGE)和To ll樣受體（TLR)家族]而激活機體免疫炎癥反應，經由iNOS和TLR4依賴途徑啟動組織損傷，最終導致多器官功能障礙甚至衰竭。

2.2 淋巴途徑的相關臨床觀察

臨床上，針對腸源性因素所致遠隔器官損傷的防治策略日益受到重視，包括預防腸道損傷、干預膿毒癥狀態下腸淋巴液和/或在細胞水平阻斷腸淋巴液的病理效應。

據報道，膿毒癥患者釆用高滲鹽水復蘇與釆用標準晶體液復蘇效果明顯不同，前者會減輕腸道及肺組織損傷，降低中性粒細胞的激活。

盡管高滲生理鹽水有多方面作用，但基于此研究，其主要效應可能與減輕膿毒癥患者腸道損傷進而預防毒性腸系膜淋巴液的大量生成有關。因此，應用初始復蘇公式可以作為臨床上防治腸源性遠隔器官損傷的潛在策略，它對腸道及其腸淋巴途徑具有保護作用。另一個治療方法考慮為使用某些藥物調控膿毒癥淋巴液中的生物活性。

例如，體外實驗發現藥理水平去脂質化的白蛋白可以有效中和膿毒癥時淋巴液毒性；低劑量白蛋白措施作為初始復蘇方案的一部分，其作用雖然不能預防腸道損傷，但可預防膿毒癥后肺損傷及骨髓抑制。目前，人們正在著手探討這些保護效應的白蛋白作用機制。

但無論如何，由于白蛋白可以中和“毒性”淋巴液從而減輕遠隔器官損傷，這樣我們可以將其作為治療目標之一。此外，臨床試驗表明，早期給予高免疫力腸內營養與標準腸內營養相比，高免疫力腸內營養有助于降低重癥患者的感染發生率和病死率，這可能與其預防急性損傷造成腸道通透性增加及腸淋巴液有毒因子產生密切相關。有鑒于此，早期給予高免疫力營養支持將為膿毒癥、MODS的防治開辟新途徑。

綜上所述，膿毒癥狀態下腸淋巴假說主要基于以下重要發現。首先，結扎主要腸淋巴管可以阻止腸淋巴液到達全身循環。其次，膿毒性休克腸系膜淋巴液的體外實驗可以觀察到，模型組淋巴液會導致中性粒細胞激活、心肌細胞及內皮細胞損傷以及紅細胞功能失調。

最后，將膿毒癥大鼠的淋巴液回輸給健康大鼠或小鼠可誘發全身性膿毒癥狀態。腸淋巴作為一種物質的轉移途徑參與了膿毒癥與MODS的發生與發展過程。雖然淋巴液的具體生物活性成分尚未明確，但其病理效應可能通過激活TLR4及其他模式識別受體發揮作用。

上述觀察與臨床實踐中組織損傷產生的無菌產物可引發無菌性全身炎癥反應并促進MODS的發生與發展基本一致。雖然腸淋巴假說在臨床病例中有待進一步證實，但它確實有助于解釋腸源性膿毒癥時門靜脈系統以及全身循環中未發現細菌及其毒素的矛盾。

3 問題與展望

膿毒癥狀態下淋巴系統是轉運腸道致病因子的關鍵通路，其可以誘發膿毒性休克甚至MODS。盡管淋巴液中毒性因子的確切屬性尚未澄清，但越來越多的證據提示應激狀態下腸道作為產生危險信號分子的重要“策源地”其大量毒性淋巴液能誘導免疫炎癥級聯反應，最終造成多器官功能損傷。

目前，膿毒癥的治療更多地集中在抗感染及器官功能支持方面。如果能進一步明確腸淋巴途徑在膿毒癥發病中的重要作用，通過保護腸道、限制或減輕腸道損傷，甚至闡明腸淋巴液誘發器官功能障礙的關鍵活性物質，無疑將為MODS的早期診斷尋求有意義的生物標志物，并為MODS的防治提供新靶點。

值得指出的是，淋巴液成分復雜、影響因素眾多，對其生物活性物質的篩選和功能確認將是一個漫長艱辛的過程。臨床實踐中，雖巳發現某些處理措施和藥物干預策略能夠減輕腸道損傷或中和毒性淋巴液，從而達到預防膿毒癥肺損傷及MODS的目的，但仍需要更多的高質量臨床試驗加以驗證。此外，對于急危重癥患者淋巴途徑的確切病理效應及其作用機制亦有待深入探討。

總之，淋巴途徑的研究將為預防和治療膿毒癥、MODS提供新思路、新方法，對進一步提高急危重癥的整體救治水平具有重要的理論意義和潛在的應用價值。

（來源：中華急診醫學雜志）

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