恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者臨床效果研究

●孫娜

恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者臨床效果研究

●孫娜

目的：探討恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者臨床治療效果。方法：選擇2014年8月至2015年10月我院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者68例，依據隨機數字表格法分為研究組和對照組各34例。對照組給予常規治療。研究組在對照組的基礎上給予恩替卡韋分散片進行治療。比較分析兩組患者治療前、治療后12周、24周、48周Child-Pugh評分、HBV-DNA水平以及不良反應發生情況。結果：與治療前相比，兩組患者治療后12周、24周和48周HBV DNA載量均明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，研究組治療后12周、24周和48周HBV DNA載量均明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。與治療前相比，研究組治療后12周、24周和48周以及對照組治療24周和48周Child-Pugh評分均明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，研究組患療后12周、24周和48周Child-Pugh評分均明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者均無嚴重不良反應發生。討論：恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者療效顯著，適于臨床的進一步推廣應用。

恩替卡韋；失代償期；乙肝肝硬化；臨床效果

肝硬化作為臨床上較為常見的慢性進行性肝病，主要以肝組織出現纖維化，再生結節和假小葉為主要病理特征[1]。乙型肝炎患者由于體內乙肝病毒的大量復制，免疫功能持續下降，肝細胞受到炎癥細胞的嚴重破壞，從而使得肝組織出現不同程度的纖維增生，并能夠進一步發展為肝硬化[3]。失代償期乙型肝炎肝硬化作為肝病晚期，患者病情較嚴重，極易引起并發癥，臨床治療困難，患者預后較差，死亡率較高，嚴重影響著患者及其家庭的生活[4]。因此，本研究采用恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者，以期恩替卡韋的臨床推廣應用提供有價值的參考。

1 材料與方法

1.1 一般材料

選擇2014年8月至2015年10月我院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者68例，所有患者均符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準[4]。依據隨機數字表格法，分為研究組和對照組各34例。研究組患者：男21例，女13例；年齡35-74歲，平均年齡（53.46±10.24）歲；乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性24例，陰性10例；Child-Pugh評分A級13例，Child-Pugh評分B級15例，Child-Pugh評分C級6例。對照組患者：男20例，女14例；年齡35-75歲，平均年齡（54.13±10.96）歲；HBeAg陽性23例，陰性11例；Child-Pugh評分A級12例，Child-Pugh評分B級17例，Child-Pugh評分C級5例。兩組患者在性別比例、平均年齡、HbeAg陽性比例以及Child-Pugh評分分級比例等方面比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 失代償期乙型肝炎肝硬化診斷標準

2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標準：依據患者有無主要并發癥將肝硬化分為代償期和失代償期。代償期肝硬化影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓證證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴重并發癥；失代償期肝硬化患者可以出現食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等其他炎癥并發癥。

1.3 納入標準

（1） 年 齡 35～ 75歲；（2）HbeAg陽 性 患 者，HBV DNA≥105copies/L，HbeAg陰性患者，HBV DNA≥104copies/L；（3）血清白蛋白（ALB）＜35g/L，總膽紅素（TBil）＞35μmol/L患者；（4）谷丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉移酶（AST）均有不同程度的升高患者；（5）經腹部CT檢查顯示，肝臟纖維化且肝硬化患者；（6）可能出現肝性腦病、腹水、門脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈曲張或出血的患者；（7）既往無核苷酸類抗病毒藥物使用史；（8）患者及其家屬簽署知情同意書，自愿接受本治療試驗。

1.4 排除標準

(1)合并有嚴重心血管系統疾病、神經系統以及精神疾病者；(2)合并其他類型肝炎病毒感染者；（3）合并其他類型引起的肝硬化者；（4）合并惡性腫瘤等免疫系統疾病者；（5）近期內使用核苷類、干擾素類及其他免疫調節藥物治療的者。

1.5 研究方法

對照組給予常規保肝、利尿、血漿支持以及促肝細胞生長等治療，對并發癥的發生給予對癥治療。研究組在對照組的基礎上給予恩替卡韋分散片進行治療。兩組患者24周為一個療程，治療2個療程。兩組患者分別在治療前、治療后12周、24周和48周進行Child-Pugh評分，采用熒光定量PCR法檢測血清中HBV DNA水平，觀察并記錄兩組患者不良反應的發生情況。

1.6 評價指標

比較分析兩組患者治療前、治療后12周、24周、48周Child-Pugh評分、HBV-DNA水平、以及不良反應發生情況。

1.7 統計學處理

本研究數據應用SPSS16.0進行處理，計量資料采用均數±標準差表示，組間獨立樣本均數比較采用獨立樣本t檢驗，組內配對樣本均數比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，并以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床死亡情況的比較

觀察組治療48周后，死亡4例，占11.76%，其中2例死于消化道出血（分別為治療8周和42周時各1例），1例死于自發性腹膜炎（治療10周時），1例死于肝功能衰竭（治療40周時）；對照組患者治療48周后，死亡6例，占17.65%，其中3例死于消化道出血（分別為治療6周、20周和44周時各1例），2例死于自發性腹膜炎（分別為治療8周和26周時各1例），1例死于肝功能衰竭（治療25周時）。兩組患者死亡率比較，差異均不具有統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者不同時間HBV DNA載量的比較

與治療前相比，兩組患者治療后12周、24周和48周HBV DNA載量均明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，研究組治療后12周、24周和48周HBV DNA載量均明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。結果見表1。

表1 兩組患者不同時間HBV DNA載量的比較±s，log copies/m L)

表1 兩組患者不同時間HBV DNA載量的比較±s，log copies/m L)

注：與治療前相比，★表示P＜0.05; 與對照組比較，#P＜0.05。

時間 研究組 對照組例數 HBV DNA載量 例數 HBV DNA載量治療前 34 6.56±0.94 34 6.62±1.02治療后12周 32 3.97±0.87*# 32 5.24±0.95*治療后24周 32 3.54±0.72*# 31 4.72±0.81*治療后48周 30 3.02±0.39*# 29 4.31±0.43*

2.3 兩組患者不同時間Child-Pugh評分的比較

與治療前相比，研究組治療后12周、24周和48周以及對照組治療24周和48周Child-Pugh評分均明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，研究組治療后12周、24周和48周Child-Pugh評分均明顯降低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。結果見表2。

表2 兩組患者不同時間Child-Pugh評分的比較(±s，分)

表2 兩組患者不同時間Child-Pugh評分的比較(±s，分)

注：與治療前相比，★表示P＜0.05; 與對照組比較，#P＜0.05。

時間 研究組 對照組例數 Child-Pugh評分 例數 Child-Pugh評分治療前 34 8.97±1.23 34 9.01±1.34治療后12周 32 7.23±0.98*# 32 8.69±1.22治療后24周 32 6.89±1.03*# 31 7.95±0.99*治療后48周 30 6.12±0.85*# 29 7.16±1.07*

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較

治療過程中,研究組有2例出現疲勞、乏力，但無需停藥，對癥治療后癥狀即可緩解，無因不良反應終止治療患者，無耐藥患者；對照組無明顯不良反應發生。

3 討論

美國肝病研究學會[5]指出：對于失代償期肝硬化患者，不論HBV DNA及ALT水平如何，均應盡早選用能快速抑制病毒復制、耐藥風險低的核苷或核苷酸類藥物進行治療。歐洲肝病學會[6]建議：對于失代償期肝硬化患者，無論HBV DNA水平高低，應給予抗病毒治療，肌酐清除率＜50m l/m in的患者，則應適當調整NUC的劑量。亞太肝病研究學會[7]建議：對于失代償期患者無論ALT水平如何，均應立即選用抗病毒治療。我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015）年版》[4]指出：失代償期乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV DNA能夠檢出，無論ALT升高與否，在患者同意的前提下，立即應用NUC抗病毒治療，能夠改善肝功能，并能夠延緩或降低肝移植的需求。因此，對于慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者，及時有效的抑制HBV DNA的復制是治療的關鍵。

恩替卡韋為治療乙型肝炎病毒感染的一線抗病毒藥物，作為口服的碳環2’—鳥嘌呤核苷類似物抗病毒藥物，能夠有效抑制HBV DNA多聚酶[8]。該藥進入肝細胞后會通過磷酸化過程轉變為具有活性的5’-三磷酸鹽，5’-三磷酸鹽在細胞內的半衰期可達15h，該產物不僅為HBV DNA多聚酶的底物，還是DNA多聚酶的生物成分，因而，與HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷產生競爭，分別在乙型肝炎病毒復制的起始、逆轉和DNA正鏈合成階段，以劑量依賴的方式競爭整合進入DNA，最終起到抑制HBV復制的目的[9]。

本研究結果表明，兩組患者治療后12周、24周和48周HBV DNA載量較治療前均明顯降低，研究組患者治療后12周、24周和48周HBV DNA載量較對照組均明顯降低。研究組患者治療后12周、24周和48周以及對照組患者治療24周和48周Child-Pugh評分較治療前均明顯降低。研究組患者治療后12周、24周和48周Child-Pugh評分較對照組均明顯降低。兩組患者均無嚴重不良反應發生。

綜上所述，恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者療效顯著，適于臨床的進一步推廣應用。

（作者單位：荊州市第二人民醫院）

[1] 張紹斌，楊超. 恩替卡韋治療失代償期慢性乙型病毒性肝炎肝硬化的臨床研究[J]. 實用臨床醫藥雜志，2016，20（5）：57-59，63.

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[3]孫成學，郝大林. 阿德福韋酯片治療老年失代償期乙型肝炎肝硬化[J]. 中國老年學雜志，2014，34( 12) : 3452 – 3453.

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[5] 萬謨彬，于樂成，陳成偉. AASLD慢性乙型肝炎臨床指南（2007）精粹[J]. 肝臟，2007，12(1): 46-50.

[6] 楊力，陸倫根. 2012年EASL臨床實踐指南：慢性乙型肝炎病毒感染的診治簡介[J]. 臨床肝膽病雜志，2012，28（6）：405-409.

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[8] 魏兆勇，張分明，許德軍，等. 拉米夫定聯合阿德福韋醋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察[J]. 中華醫院感染學雜志，2014，24（2）：361-363.

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