獨(dú)活寄生湯在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者常規(guī)治療藥物中療效的Meta分析

舒建龍，龐學(xué)豐，翟 陽(yáng)，尹 瑋，劉 歡

（1.廣西中醫(yī)院大學(xué)，廣西南寧530001； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011）

獨(dú)活寄生湯在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者常規(guī)治療藥物中療效的Meta分析

舒建龍1，龐學(xué)豐2，翟 陽(yáng)1，尹 瑋1，劉 歡2

（1.廣西中醫(yī)院大學(xué)，廣西南寧530001； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011）

目的：研究獨(dú)活寄生湯對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的療效及安全性。方法：在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、MEDLINE、Embase檢索2015年1月之前有關(guān)獨(dú)活寄生湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并依據(jù)所收集文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，進(jìn)行補(bǔ)充檢索，以及手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果：共納入5篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)328例患者，其中常規(guī)西藥組164例，常規(guī)西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯組164例。Meta分析結(jié)果顯示：常規(guī)西藥與聯(lián)合獨(dú)活寄生湯組總體療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.24，95%CI（1.12，1.38），P＜0.000 1］。結(jié)論：獨(dú)活寄生湯是治療風(fēng)濕病的常用方劑。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；獨(dú)活寄生湯；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以累及周圍關(guān)節(jié)為主并可累及漿膜、肺、皮膚、眼、血管等結(jié)締組織廣泛性炎癥為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、功能下降，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙、殘疾，病變呈持續(xù)、反復(fù)發(fā)作過(guò)程［1］。目前，臨床上治療RA的藥物有限且副反應(yīng)較多，因此尋找高效低毒的藥物一直是人們努力的方向。RA的常規(guī)西藥治療是按照2008年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）推薦使用的藥物，包括羥氯喹（HCQ）、來(lái)氟米特（LEF）、甲氨蝶呤（MTX）、米諾環(huán)素（MIN）、柳氮磺吡啶（SSZ）、生物制劑。常規(guī)藥物在治療RA中能改善并維持關(guān)節(jié)功能，減輕滑膜炎癥，防止或明顯緩解關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 隨機(jī)臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT） 無(wú)論是否為單盲、雙盲或者非盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 受試對(duì)象均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）1987修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)和活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組服用西藥維持治療，試驗(yàn)組使用相同劑量西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯治療。全部病歷均排除嚴(yán)重肝腎功能不全者，有活動(dòng)性胃腸病變者，血液及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者，過(guò)敏體質(zhì)者，孕期或哺乳期婦女，以及3 w內(nèi)用過(guò)其他與病情相關(guān)的藥物。我們嘗試詢問(wèn)作者關(guān)于患者服藥治療后隨訪的相關(guān)資料，包括胃腸道癥狀等不良反應(yīng)。

1.1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間。

1.1.5 總體療效 采用有效性評(píng)估：分別計(jì)算治療前后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR、CRP、RF的加權(quán)平均數(shù)。治療后總體有效性的標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的ACR 20%標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非獨(dú)活寄生湯、非來(lái)氟米特的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；無(wú)法獲得全文或獲得詳細(xì)摘要的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索電子資料庫(kù)包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、MEDLINE、Embase。手工檢索中文未發(fā)表的資料1篇。語(yǔ)言限制為中文和英文。檢索時(shí)間為2015年1月以前的所有相關(guān)文獻(xiàn)。3名評(píng)價(jià)員按照預(yù)先確定的選擇標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇試驗(yàn)并提取資料，有不一致之處最終互相討論予以解決。使用包含所有類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及獨(dú)活寄生湯的術(shù)語(yǔ)，以“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“痹證”“獨(dú)活寄生湯”“Duhuojisheng decoction”“Duhuojisheng soup”“Duhuojishengtang”“來(lái)氟米特”“ 羥氯喹”“來(lái)氟米特”“甲氨蝶呤”“米諾環(huán)素”“柳氮磺吡啶”“生物制劑”“Leflunomide”“ hydroxychloroquine”“Methotrexate”“Sulfasalazine”“minocycline”為關(guān)鍵詞和題名進(jìn)行電子檢索。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用Jadad制定的量表進(jìn)行評(píng)價(jià)［4］，計(jì)分為0～5分，高質(zhì)量為3～5分，低質(zhì)量為1～2分。此外，隨機(jī)分配序列的隱藏采用Cochrane手冊(cè)測(cè)量。針對(duì)每一結(jié)局時(shí)間的患者數(shù)的資料，按照所分配的治療組尋求治療意向性分析。若試驗(yàn)報(bào)告的資料不可使用，將進(jìn)一步與試驗(yàn)的主要研究者聯(lián)系獲取。評(píng)價(jià)內(nèi)容：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)隱藏；③盲法；④失訪/退出（表1）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件包（RevMan 5.2）。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示，計(jì)量資料用權(quán)重的均差（weighted mean difference，WMD）表示，兩者均用95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。分析臨床異質(zhì)性，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1），采用固定效應(yīng)模型分析；如存在異質(zhì)性（P＜0.1），先分析異質(zhì)性來(lái)源，如果無(wú)明顯臨床異質(zhì)性且無(wú)法找到確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；若存在明顯的臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或提供的數(shù)據(jù)不全，則進(jìn)行描述性分析。如因納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不一而導(dǎo)致存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，可以去除低質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析。分析結(jié)果采用森林圖表示。

1.6 質(zhì)量控制

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索和文獻(xiàn)追溯等有關(guān)渠道收集相關(guān)文獻(xiàn)，由3位研究者參與文獻(xiàn)的納入和排除，分別對(duì)文獻(xiàn)的研究方法和終點(diǎn)觀察指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期減少偏倚。對(duì)于所納入文獻(xiàn)的發(fā)表是否存在偏倚及偏倚大小，采用漏斗圖分析。

表1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 結(jié) 果

2.1 納入研究特征

初檢出187篇文獻(xiàn)，初篩納入11篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文排除3篇無(wú)結(jié)局指標(biāo)，3篇單純獨(dú)活寄生湯治療，最終納入5篇文獻(xiàn)［2，5，6-8］（圖1、表2）。

2.2 納入研究的發(fā)表偏倚情況

對(duì)納入的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱，表明可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)（圖2～4）。表明陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表，也可能與試驗(yàn)組及對(duì)照組觀察的藥物療程不同、部分試驗(yàn)樣本量偏小等有關(guān)。

圖1 文獻(xiàn)篩查

圖2 5個(gè)納入研究總體療效的漏斗圖分析

圖3 西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯和西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療后晨僵時(shí)間對(duì)比的Meta分析

圖4 西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯和西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療后關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)對(duì)比的Meta分析

表2 納入研究的基本特征

5個(gè)研究均報(bào)到了總體療效，共計(jì)328例患者，其中治療組164例，對(duì)照組164例。各研究指標(biāo)對(duì)比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。來(lái)氟米特聯(lián)合獨(dú)活寄生湯和來(lái)氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療后ESR對(duì)比（I2= 93%，P＜0.000 01），CRP對(duì)比（I2=91%，P＜0.00 001），RF對(duì)比（I2=86%，P＜0.000 1），晨僵時(shí)間對(duì)比［I2=97%，P＜0.000 01］，關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)對(duì)比（I2= 86%，P＜0.000 1）（圖5～圖10）。

3 討論

納入的5篇文獻(xiàn)中，常規(guī)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物主要為來(lái)氟米特，臨床上未檢索到有獨(dú)活寄生湯聯(lián)合其他常規(guī)藥物進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，研究分析結(jié)果顯示，獨(dú)活寄生湯在常規(guī)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物為來(lái)氟米特時(shí)，療效較單純使用西藥顯著（P＜0.05）。

納入文獻(xiàn)中，1篇文獻(xiàn)［8］詳細(xì)報(bào)道了不良事件情況，不良反應(yīng)發(fā)生率治療組10%，對(duì)照組53%，提示西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯不良反應(yīng)發(fā)生率比單純西藥低。本次研究收錄的僅為已發(fā)表文獻(xiàn)，未發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行檢索分析僅有1篇，仍有其他大量未發(fā)表的文獻(xiàn)未進(jìn)行查找，且本次研究的是中藥方劑的療效，國(guó)外未曾有過(guò)研究報(bào)道，國(guó)內(nèi)普遍采用治

圖5 西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯和西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎總體療效對(duì)比的Meta分析

圖6 西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯和西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療后ESR對(duì)比的Meta分析

圖7 西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯和西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療后CRP對(duì)比的Meta分析

圖8 西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯和西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療后RF對(duì)比的Meta分析

圖9 西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯和西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療后晨僵時(shí)間對(duì)比的Meta分析

圖10 西藥聯(lián)合獨(dú)活寄生湯和西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療后關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)對(duì)比的Meta分析

療前后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR、CRP、RF的療效性分析，而不采用20%好轉(zhuǎn)所需時(shí)間的療效分析，僅僅研究國(guó)內(nèi)相關(guān)RCT其Meta分析結(jié)果存在不穩(wěn)定性和較大的偏倚。

本次研究分析的局限性有：①納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，所有試驗(yàn)沒(méi)有隨機(jī)分配方案的隱藏，這可能導(dǎo)致試驗(yàn)的選擇性偏倚。②納入研究樣本量不大，5個(gè)試驗(yàn)共納入328例患者，使本次評(píng)價(jià)的推廣價(jià)值受到一定限制。③所納入進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的測(cè)量指標(biāo)均存在異質(zhì)性。我們對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行了分析，沒(méi)有找到異質(zhì)性的原因，猜測(cè)與臨床措施具體實(shí)施有關(guān)，但鑒于試驗(yàn)過(guò)少，未能進(jìn)一步分析，這會(huì)影響本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。因此，本研究結(jié)論的推廣受到一定程度限制，尚需更多高質(zhì)量的隨機(jī)試驗(yàn)加以證實(shí)。

由于原始報(bào)告質(zhì)量較低，獨(dú)活寄生湯在常規(guī)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的臨床療效仍舊不能確定，現(xiàn)有的證據(jù)還不足以得出肯定的結(jié)論。因此，需要更多大樣本多中心設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。

［1］蘇冉，魏麗，陳艷春，等.來(lái)氟米特和甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（9）：1 062-1 069.

［2］黃琳.加味獨(dú)活寄生湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8（8）：63-65.

［3］Felson D T，Anderson J J，Boers M，et al.American college of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis［J］. Arthritis Rheumat，1995，38（6）：727-735.

［4］Jadad A R，Moore R A，Corral D，Assessing the quality of the reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?［J］.Control clin trials，1996，17（1）：1-12.

［5］劉秀琴，郭信.獨(dú)活寄生湯加味聯(lián)合中藥熏蒸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床觀察［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2013，25（12）：1 069-1 070.

［6］張文舉，楊豪，黃金承，等.獨(dú)活寄生湯聯(lián)合來(lái)氟米特治療肝腎虧虛型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎30例［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（9）：24-26.

［7］卞小芳.中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效探析［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（30）：6 278-6 279.

［8］李雯燕，宋國(guó)平，鄒玉琴，等.獨(dú)活寄生湯聯(lián)合來(lái)氟米特治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察［J］.中成藥，2012，34（6）：1 004-1 006.

（編輯：翟春濤）

A meta-analysis about effect of Duhuo Jisheng decoction on patients with rheumatoid arthritis

Shu Jianlong1，Pang Xuefeng2，Zhai Yang1，Yin Wei1，Liu Huan2
（1.Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning Guangxi 530001；2.Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning Guangxi 530011）

Objective：To evaluate the efficacy and safety of Duhuo Jisheng decoction treating rheumatoid arthritis. Methods：A computer search was performed using China journal full text database（CNKI）、China Science and technology journals full text database（VIP）、Pub Med、Medline、Embase to identify the randomized controlled trials（RCTs）of Duhuo Jisheng decoction in the treatment of rheumatoid arthritis published up to January 2015.Supplementary and manual search was carried out based on the references of the collected literature.Results：A total of 5 RCTs were included in the metaanalysis，contain 328 patients（routine western medicine group of 164 cases and routine western medicine combined with Duhuo Jisheng decoction group of 164 cases）.The Meta-analysis showed that routine western medicine group combined woth Duhuo Jisheng decoction group had a significantly higher efficacy than the that of routine western medicine group［RR=1.24，95%CI（1.12，1.38），P＜0.000 1］.Conclusion：Duhuo Jisheng decoction is commonly used for treating rheumatism arthritis.

rheumatism arthritis；Duhuojisheng decoction；meta analysis；randomized controlled trials

R593.22

A

1671-0258（2016）04-0010-05

廣西研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃資助項(xiàng)目（YCSZ2015182）

舒建龍，在讀碩士，E-mail：527573137@qq.com

龐學(xué)豐，主任醫(yī)師，E-mail：1290498494@qq.com