洛鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期肺鱗癌療效分析

王　偉，孔天東，沈志博

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；

2.鄭州市第三人民醫(yī)院、鄭州市腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450002；

3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物治療中心，河南 鄭州 450052)

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洛鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期肺鱗癌療效分析

王偉1,2，孔天東2，沈志博3

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；

2.鄭州市第三人民醫(yī)院、鄭州市腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450002；

3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物治療中心，河南 鄭州 450052)

[摘要]目的明確洛鉑聯(lián)合吉西他濱方案在晚期肺鱗癌中的療效和安全性。方法入組66例晚期肺鱗癌患者分為2組，試驗(yàn)組30例患者接受洛鉑聯(lián)合吉西他濱化療，對(duì)照組36例患者接受順鉑聯(lián)合吉西他濱化療，并比較觀察2組的近期療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果試驗(yàn)組有效率為36.7%，對(duì)照組為36.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組Ⅲ、Ⅳ度血小板減少多于對(duì)照組，而Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐、乏力少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論洛鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期肺鱗癌近期療效與順鉑聯(lián)合吉西他濱方案相似，毒副反應(yīng)方面存在差異，值得臨床進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞]洛鉑；吉西他濱；肺鱗癌

肺癌是目前全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]，近年來(lái)發(fā)病率和死亡率逐年上升，其中非小細(xì)胞肺癌(non-smallcell lung cancer，NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%~85%左右,鱗癌為NSCLC的一種，約占肺癌發(fā)病率的20%~30%[2-3]。最近10 a，肺腺癌的治療發(fā)展迅速，各種新的有效的化療藥物及靶向藥物層出不窮，總生存率有明顯延長(zhǎng)，但肺鱗癌治療進(jìn)展緩慢，靶向藥物治療進(jìn)展緩慢，無(wú)特異性治療靶點(diǎn)[4]，對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺鱗癌，化療仍為主要治療手段。化療以紫杉類、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑或卡鉑為主要治療方案，但傳統(tǒng)第1、2代鉑類藥物易產(chǎn)生耐藥，洛鉑為第3代鉑類，具有低毒高效的優(yōu)勢(shì)，對(duì)順鉑、卡鉑耐藥患者無(wú)交叉耐藥[5]，目前在肺癌，尤其是肺鱗癌方面研究較少，本回顧性研究擬探討洛鉑聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期肺鱗癌與順鉑聯(lián)合吉西他濱在臨床療效及毒副反應(yīng)方面的差異，為臨床進(jìn)一步研究提供借鑒。

1資料與方法

1.1入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為肺鱗癌；有臨床或影像學(xué)可明確測(cè)量病灶；經(jīng)多學(xué)科會(huì)診無(wú)法行手術(shù)切除；臨床分期為Ⅲb~Ⅳ期；無(wú)腦轉(zhuǎn)移病灶；無(wú)明顯心臟或肝、腎功能損傷；無(wú)精神病史；既往未行抗腫瘤治療；預(yù)期生存期>3個(gè)月；年齡18~75歲；ECOG評(píng)分0~1分；病歷資料完整。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)合并肺纖維化或間質(zhì)性肺炎；合并活動(dòng)性感染(除外病毒性肝炎)；有嚴(yán)重合并癥不適合化療；精神疾病。

1.3入組情況按照以上入組及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選我院從2010年6月至2014年6月資料完整患者，共納入76例，其中試驗(yàn)組30例、對(duì)照組36例。

1.4治療方案本回顧性研究共分2組，試驗(yàn)組患者接受洛鉑聯(lián)合吉西他濱化療，具體方案：洛鉑30 g·m-2，d1，靜脈滴注；吉西他濱注射液1.0 g·m-2，d1,8，靜脈滴注。對(duì)照組患者接受順鉑聯(lián)合吉西他濱化療，具體方案：順鉑70 g·m-2，d1，靜脈滴注；吉西他濱注射液1.0 g·m-2，d1,8，靜脈滴注。2組方案均21 d為2周期，至少完成1周期化療后評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，至少完成2周期化療后評(píng)價(jià)近期療效。

1.5評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)近期療效按實(shí)體瘤RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)[6]，以CR+PR計(jì)算有效率。毒副反應(yīng)按照NCI-CTC 4.0標(biāo)準(zhǔn)分為0~Ⅳ度[7]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1一般資料2組患者的年齡、性別、臨床分期、ECOG評(píng)分等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表12組患者治療前一般資料比較

項(xiàng)目試驗(yàn)組(n=30)對(duì)照組(n=36)χ2P年齡/歲 ≥6017151.4740.225 <601321性別 男21192.0330.154 女917臨床分期 Ⅲb期11100.5960.440 Ⅳ期1926ECOG評(píng)分/分 010130.0560.814 12023

2.2近期療效試驗(yàn)組有效率為36.7%，對(duì)照組為36.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.002，P=0.963)。見(jiàn)表2。

表22組近期療效比較

組別nCRPRSDPD有效率/%試驗(yàn)組302961336.7對(duì)照組3631091436.1χ20.002P0.963

2.3毒副反應(yīng)試驗(yàn)組Ⅲ、Ⅳ度血小板減少多于對(duì)照組，而Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐、乏力少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3。

表32組毒副反應(yīng)比較

毒副反應(yīng)試驗(yàn)組(n=30)Ⅰ、Ⅱ度Ⅲ、Ⅳ度對(duì)照組(n=36)Ⅰ、Ⅱ度Ⅲ、Ⅳ度χ2P1)惡心嘔吐7316125.0730.024乏力627138.0780.004白細(xì)胞下降1011763.4230.064貧血43520.0450.832血小板下降128733.9600.047神經(jīng)毒性51740.5210.470腎毒性10320.4970.294耳毒性00511.0000.545皮膚黏膜炎52630.0001.000

注：1)Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)比較

3討論

肺鱗癌的治療方式近年來(lái)無(wú)明顯變化，仍以手術(shù)、放療、化療為主，但許多患者在確診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，治療以化療為主[8]。臨床上目前以傳統(tǒng)第1、2代鉑類聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱及紫杉類為主要一線化療方案。

吉西他濱是一種新型的抗代謝類化療藥物，該藥主要作用于G2期及S期細(xì)胞,此外，吉西他濱活性產(chǎn)物二磷酸鹽抑制核糖核酸還原酶，能夠降低細(xì)胞分裂代謝所需的脫氧核苷酸量，從而使DNA鏈斷裂，合成終止，進(jìn)而使得細(xì)胞死亡[9]。有研究[10]提示對(duì)于NSCLC患者，尤其是鱗癌患者采用吉西他濱單藥治療有效率為15%～20%，其與鉑類藥物有協(xié)同作用，并且相互之間無(wú)交叉耐藥性，吉西他濱聯(lián)合鉑類能夠使鱗癌患者獲得更好的療效及生存期。

洛鉑為第3代鉑類，與其他鉑類無(wú)交叉耐藥，具有高效低毒、抗腫瘤作用強(qiáng)等特點(diǎn)[11]，相比卡鉑、順鉑等第1、2代鉑類有獨(dú)特的作用優(yōu)勢(shì)。洛鉑最早由德國(guó)研發(fā)，2005年在我國(guó)批準(zhǔn)上市。洛鉑與第1、2代鉑類空間結(jié)構(gòu)相似，但洛鉑中心鉑離子右側(cè)的離去集團(tuán)由順鉑的氯離子變?yōu)榄h(huán)丁烷，腎毒性及耳毒性均明顯降低；另外中心鉑離子左側(cè)的配基由順鉑的二氨基更改為乳酸，也減少了交叉耐藥的發(fā)生[12]。在臨床上洛鉑幾乎沒(méi)有腎毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，惡心嘔吐反應(yīng)輕，也不需水化，主要毒副反應(yīng)可能是血小板減少，與劑量相關(guān)[13]。

洛鉑很早就被用于NSCLC的治療及研究。研究[12]表明，無(wú)論是體外還是體內(nèi)研究，單藥或聯(lián)合，洛鉑對(duì)NSCLC 都具有明確的抗腫瘤活性，并且聯(lián)合化療有更好的療效，且對(duì)腺癌、鱗癌均有效。秦玲等[13]的一項(xiàng)Meta分析共納入了12項(xiàng)洛鉑對(duì)比順鉑治療中晚期肺癌的RCT研究，6項(xiàng)為NSCLC，結(jié)果提示，在中國(guó)NSCLC患者中，洛鉑及順鉑2組的客觀療效無(wú)明顯差異，2組血小板減少也無(wú)明顯差異，但洛鉑組的Ⅲ、Ⅳ度胃腸道反應(yīng)明顯低于順鉑組。曾洪生等[14]的研究將洛鉑、順鉑分別聯(lián)合吉西他濱治療NSCLC，其中有效率分別為36.0%、38.5%，1 a生存率分別為40.2%、43.5%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為4.8、5.3個(gè)月，中位生存期分別為9.6、10.3個(gè)月，2組相似。洛鉑組的Ⅲ、Ⅳ度血小板減少發(fā)生率明顯高于順鉑組。在另一項(xiàng)有關(guān)洛鉑及順鉑聯(lián)合吉西他濱在老年晚期NSCLC的研究中，2組患者有效率、疾病控制率均相似，洛鉑組血液學(xué)毒性明顯高于順鉑組，白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血發(fā)生率在洛鉑組均較高，順鉑組惡心嘔吐發(fā)生率較高[15]。我們的研究提示，洛鉑聯(lián)合吉西他濱和順鉑聯(lián)合吉西他濱治療肺鱗癌的有效率無(wú)明顯差異，且前者的惡心嘔吐、乏力明顯少于后者，而血小板減少多于后者。

總之，洛鉑聯(lián)合吉西他濱在晚期鱗癌一線治療中有臨床可行性，適合體弱不能耐受順鉑的患者，但血液學(xué)毒性稍高，值得臨床進(jìn)一步研究。

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Efficacy of Lobaplatin Combined with Gemcitabine in the Treatment of Patients with Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma

Wang Wei1,2, Kong Tiandong2, Shen Zhibo3

(1.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.TheThirdPeople’sHospitalofZhengzhou,Zhengzhou450002,China;3.BiotherapyCenter,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of lobaplatin combined with gemcitabine in the treatment of patients with advanced lung squamous cell carcinoma.MethodsSixty-six patients with advanced lung squamous cell carcinoma were divided into two groups, 30 patients of the experimental group received lobaplatin combined with gemcitabine, and 36 patients of the control group received cisplatin combined with gemcitabine, and the short-term efficacy and toxicities were compared.ResultsThe objective response rate in experimental group was 36.7%, and was 36.1% in the control group, there was no significant difference between the two groups (P>0.05).The incidence of Ⅲ and Ⅳ degree thrombocytopenia in the experimental group was higher than that in the control group, but the incidences of Ⅲ and Ⅳ degree nausea and vomiting, anergy were lower than those in the control group (P<0.05).ConclusionLobaplatin combined with gemcitabine in the first-line treatment of advanced lung squamous cell carcinoma has similar effectiveness with cisplatin combined with gemcitabine, but the toxicities is different, lobaplatin combined with gemcitabine is suitable for further clinical studies.

[Key words]lobaplatin; gemcitabine; lung squamous cell carcinoma

(收稿日期：2015-11-30)

[中圖分類號(hào)]R734.2；R730.53

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5412(2016)01-0026-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.008

作者簡(jiǎn)介：王偉(1973-)，女，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事食管癌、肺癌、乳腺癌、腎癌等惡性腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究。E-mail：wangwei669@qq.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：812111102、81171986、81271815)；河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目(編號(hào)：42102310330)；河南省基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：122300410102)；河南省教育廳自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：12A320053)；鄭州市普通科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：141PPTGG454)；鄭州市國(guó)際合作及交流項(xiàng)目(編號(hào)：141PGJHZ539)；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院青年基金項(xiàng)目