雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案二線治療晚期結直腸癌的療效觀察

黃建國,張建華,陸建偉

(1.沛縣人民醫院腫瘤內科，江蘇 徐州 221600；2.江蘇省腫瘤醫院內科，江蘇 南京 210009)

?

雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案二線治療晚期結直腸癌的療效觀察

黃建國1,張建華1,陸建偉2

(1.沛縣人民醫院腫瘤內科，江蘇 徐州 221600；2.江蘇省腫瘤醫院內科，江蘇 南京 210009)

[摘要]目的觀察雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案二線治療晚期結直腸癌的有效性和安全性。方法入組經病理組織學確診的晚期結直腸癌患者45例，其中23例(試驗組)采用雷替曲塞聯合奧沙利鉑化療，22例(對照組)采用5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯合奧沙利鉑化療，比較觀察2組療效、毒副反應及生存情況。結果試驗組和對照組有效率分別為18.18%和14.29%(P>0.05)；疾病控制率分別為63.64%和57.14%(P>0.05)；中位疾病進展時間分別為6.8和5.5個月(P>0.05)，中位生存期分別為11.5和10.2個月，1 a生存率分別為54.55%和42.86%(P均>0.05)。2組最常見的毒副反應為骨髓抑制，以中性粒細胞減少、血小板減少為主；試驗組轉氨酶升高發生率高于對照組(47.83% vs 31.82%，P<0.05)，而嘔吐發生率低于對照組(39.13% vs 59.09%，P<0.05)。結論雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案在晚期結直腸癌的二線治療中安全有效，患者耐受性好，尤其適合老年患者。

[關鍵詞]雷替曲塞；奧沙利鉑；結直腸癌；二線化療

結直腸癌在我國的發病率呈持續上升趨勢，僅次于肺癌和胃癌[1]。對于一線化療后復發轉移的晚期患者，二線化療成為其改善生活質量、延長生存期的最有效手段。目前結直腸癌的標準化療方案中，5-Fu一直是其中最基本的化療藥物[2]，一旦5-Fu耐藥，繼續化療將非常困難。雷替曲塞具有比較獨特的作用機制，與5-Fu相比，雷替曲塞具有更強的抗人大腸癌細胞的活性[3]。本研究應用5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯合奧沙利鉑方案作為對照，比較觀察雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案二線治療晚期大腸癌患者的化療療效和毒副反應，現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料入組2010年1月至2014年1月我科收治的經病理學確診的晚期結直腸癌患者45例，所有患者均為接受5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯合伊立替康方案一線治療失敗者。治療前ECOG評分：0分19例，1分20例，2分6例。結腸癌36例，直腸癌9例，且病理類型均為腺癌。局部復發5例，遠處轉移40例。45例患者隨機分為2組：試驗組23例應用雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案；對照組22例應用5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯合奧沙利鉑方案。所有患者有一個或以上可客觀測量的腫瘤病灶；預計生存時間≥3個月；血常規、血生化、心電圖等檢查結果基本正常；無全身化療禁忌證；未合并其他惡性腫瘤病及抗腫瘤伴隨治療。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法試驗組化療方案：雷替曲塞3 mg·m-2，靜脈滴注，d1；奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注，d1。對照組化療方案：奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注，d1；甲酰四氫葉酸鈣200 mg·m-2，靜脈滴注，d1~5；5-Fu 375 mg·m-2，靜脈滴注，d1~5。2種方案均3周為1周期。所有化療均常規進行護胃、保肝及預防嘔吐處理，每周期化療前檢查腸癌標志物，每周期結束時復查血常規、血生化，間歇期每周復查血常規1次。

1.3評價標準每2周期治療之后評價療效，如出現疾病進展(PD)或毒副反應不能耐受則停止治療，每例患者最多化療6～8周期。近期療效評價：按照RECIST 1.0標準評價近期療效[4]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、PD，以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。停止治療后每1～2個月隨訪1次，并記錄病情變化，統計疾病進展時間和生存期。毒副反應評價：按NCI-CTC 4.0標準評價毒副反應，其中神經系統毒性參照奧沙利鉑專用Levi神經病變分級標準進行評定[5]，分為0~Ⅳ級。每周期評價毒副反應。

表145例患者的一般資料

項目試驗組(n=23)對照組(n=22)性別 男1513 女89中位年齡/歲50(36~75)51(38~74)ECOG評分/分 0109 11010 233原發腫瘤部位 結腸1818 直腸54轉移部位 肝119 肺22 骨32 盆腔22 腹膜后淋巴結33 腎上腺10

1.4統計學處理應用SPSS 17.0進行數據分析，計數資料以百分數表示，比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.12組近期療效比較試驗組23例患者共完成68周期化療，對照組22例患者共完成60周期化療。試驗組出現Ⅳ級骨髓抑制1例、對照組出現Ⅳ級胃腸道反應1例要求退出試驗，均不計入療效評價，但計入毒副反應評價。試驗組CR、PR、SD、PD分別為0、4、10和8例，對照組分別為0、3、9和9例。試驗組和對照組有效率分別為18.18%和14.29%，差異無統計學意義(P>0.05)；疾病控制率分別為63.64%和57.14%，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.22組毒副反應比較2組最常見的毒副反應為骨髓抑制，以中性粒細胞減少、血小板減少為主；試驗組轉氨酶升高發生率高于對照組(47.83%vs31.82%，P<0.05)，而嘔吐發生率低于對照組(39.13%vs59.09%，P<0.05)。見表2。

表22組毒副反應發生情況比較

毒副反應試驗組(n=23)Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級發生率/%對照組(n=22)Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級發生率/%中性粒細胞減少253147.83361150.00血小板減少331030.43321027.27貧血421030.43221022.73嘔吐540039.13651159.09腹瀉330026.09430031.82轉氨酶升高371047.83430031.82周圍神經毒性230021.74250031.82疲勞240026.08340031.82脫發00000.0010004.55

2.3生存情況對照組中位疾病進展時間為6.8個月(95%CI2.51～11.2個月)，對照組為5.5個月(95%CI2.12～8.01個月)，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組中位生存期為11.5個月(95%CI9.51～17.22個月)，對照組為10.2個月(95%CI7.82～14.56個月)，差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組1 a生存率為54.55%，對照組為42.86%，差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

目前，結直腸癌的治療趨于標準化，主要是根治性手術及術后的標準化療。但部分患者在以上治療后仍出現復發及轉移。對于這些無法行手術治療的患者，靶向治療及二線化療仍是主要的治療手段[6]。

雷替曲塞在體內能形成較高的組織血漿藥物濃度比，在細胞內停留時間長，從而延長了細胞毒作用時間[7]。與5-Fu相比，雷替曲塞針對性更強，既有明顯細胞毒活性，又大大降低了毒副反應。在聯合化療方面，有多中心Ⅱ期臨床試驗給予37例初治結直腸癌患者雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療，結果有效率為43%，中位疾病進展時間為2.5個月，中位生存期為10.3個月[8]。國內王佳蕾等[9]報道的雷替曲塞聯合奧沙利鉑對比5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯合奧沙利鉑方案治療晚期結直腸癌的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案改善了患者的有效率、疾病控制率和無疾病進展生存期。目前5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯合奧沙利鉑已成為結直腸癌標準化療方案。本文結果顯示，試驗組和對照組有效率分別為18.18%和14.29%(P>0.05)；疾病控制率分別為63.64%和57.14%(P>0.05)；中位疾病進展時間分別為6.8和5.5個月(P>0.05)，中位生存期分別為11.5和10.2個月，1 a生存率分別為54.55%和42.86%(P均>0.05)。這提示2種方案療效相當。

毒副反應方面，本文結果表明，2組最常見的毒副反應為骨髓抑制，以中性粒細胞減少、血小板減少為主；試驗組轉氨酶升高發生率高于對照組(47.83%vs31.82%，P<0.05)，而嘔吐發生率低于對照組(39.13%vs59.09%，P<0.05)。這提示雷替曲塞在化療導致的胃腸道反應方面有一定的優勢，但肝臟損傷方面可能具有一定劣勢。

綜上所述，雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案與5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯合奧沙利鉑方案相比，在患者的生存期及1 a生存率方面并沒有顯示出明顯優勢，與國外的一項大規模臨床試驗結果相仿[10]，但毒副反應有一定程度減輕，且給藥方便，其中老年患者均可順利完成化療。因此，我們認為對于晚期結直腸癌患者，應用雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案進行二線治療的療效滿意，尤其適合老年患者，建議臨床醫生結合臨床實際情況進一步推廣應用。

參考文獻：

[1]吳菲，林國幀，張晉昕.我國惡性腫瘤發病現狀及趨勢[J].中國腫瘤，2012,21(2):81-85.

[2]Grávalos C,García-Escobar I,García-Alfonso P,et al.Adjuvant chemotherapy for stages Ⅱ,Ⅲ and Ⅳ of colon cancer[J].Clin Transl Oncol,2009,11(8):526-533.

[3]Jackman AL,Kimbell R,Ford HE.Combination of raltitrexed with other cytotoxic agents: rationale and preclinical observations[J].Eur J Cancer,1999，35 (Suppl 1):S3-S8.

[4]Duffaud F,Therasse P.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].Bull Cancer，2000，87(12):881-886.

[5]高德榮，韓雅玲，溫珍平，等.門冬氨酸鉀鎂與葡萄糖酸鈣聯用防治奧沙利鉑神經毒性的臨床觀察[J].現代腫瘤學，2007，15(3):417-418.

[6]Van Cutsem E,Oliveira J; ESMO Guidelines Working Group.Advanced colorectal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2009，20 Suppl 4:61-63.

[7]Jackman AL,Farrugia DC,Gibson W,et al.ZD1694 (Tomudex): a new thymidylate synthase inhibitor with activity in colorectal cancer[J].Eur J Cancer,1995，31A(7/8):1277-1282.

[8]Neri B,Doni L,Fulignati C,et al.Raltitrexed plus oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal carcinoma: a multicentric phase Ⅱ trial[J].Anticancer Drugs,2002,13(7):719-724.

[9]王佳蕾，李進，秦叔逵，等雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑治療局部晚期或復發轉移性結直腸癌的隨機對照多中心Ⅲ期臨床試驗[J].臨床腫瘤學雜志，2012，17(1):6-11.

[10]Popov I,Carrato A,Sobrero A,et al.Raltitrexed (Tomudex) versus standard leucovorin-modulated bolus 5-fluorouracil: Results from the randomised phase Ⅲ Pan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01 (PETACC-1) [J].Eur J Cancer,2008，44(15):2204-2211.

Raltitrexed Combined with Oxaliplatin in the Second-line Treatment of Advanced Colorectal Cancer

Huang Jianguo1,Zhang Jianhua1,Lu Jianwei2

(1.DepartmentofOncology,thePeople’sHospitalofPeiCounty,Xuzhou221600,China;2.DepartmentofMedicine,JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the efficacy and safety of raltitrexed combined with oxaliplatin in the second-line treatment of advanced colorectal cancer.MethodsForty-five patients with advanced colorectal cancer confirmed by pathology were included in this study.The 23 patients in the test group received raltitrexed plus oxaliplatin,and the other 22 patients in the control group were treated with 5-Fu and leucovorin plus oxaliplatin.The efficacy,toxicities and survival were compared between the two groups.ResultsThe effective rates were 18.18% and 14.29% in the test group and the control group,respectively (P>0.05); the disease control rates were 63.64% and 57.14% in the test group and the control group,respectively (P>0.05).The median progression-free survival time (6.8 months vs 5.5 months,P>0.05),the median overall survival time (11.5 months vs 10.2 months,P>0.05),and the 1-year survival rate (54.55% vs 42.86%,P>0.05) were not markedly different between the test group and the control group.The most frequent toxcities of the two groups was marrow suppression including neutropenia and thrombocytopenia.The incidence of elevated transaminase enzymes in the test group was higher than that in the control group (47.83% vs 31.82%,P<0.05),and the incidence of vomiting in the test group was lower than that in the control group (39.13% vs 59.09%,P<0.05).ConclusionRaltitrexed plus oxaliplatin is safe and effect in the second-line treatment of advanced colorectal cancer,especially for the elderly patients.

[Key words]raltitrexed; oxaliplatin; colorectal cancer; second-line chemotherapy

(收稿日期：2015-05-10)

[中圖分類號]R735.3；R730.53

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)01-0036-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.011

作者簡介：黃建國(1975-),男,副主任醫師,主要從事腫瘤化療臨床工作。E-mail:hzh20040318@aliyun.com通信作者：陸建偉(1964-),男,主任醫師,主要從事胃腸道腫瘤的內科治療工作。E-mail:lujw@medmail.com.cn