哮喘可能是一種腦疾病

卞榮榮　袁勇貴

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哮喘可能是一種腦疾病

卞榮榮袁勇貴

哮喘是一種以嗜酸性粒細胞浸潤為主的慢性變態反應性疾病,這種慢性炎癥導致氣道高反應性及可逆性氣流受限,引起反復發作性喘息、氣急、胸悶及咳嗽等癥狀[1]。但哮喘臨床癥狀與其病情嚴重程度常常不一致。功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)是目前臨床研究大腦結構最先進的非侵入性方法,它對認識哮喘腦機制和測試治療新方法具有重要的意義,因而為解釋這種不一致提供了可能性[2]。本文就哮喘臨床癥狀的腦機制、癥狀加重的影響因素及其腦機制和fMRI在哮喘治療上的應用等三方面作一綜述。

1　哮喘臨床癥狀的腦機制

解決哮喘臨床癥狀和嚴重程度之間的矛盾,首先應該理解患者出現如此痛苦癥狀的原因。以呼吸困難為例,呼吸困難雖然是一種非常痛苦的癥狀,但正是由于它的出現,患者才能得到及時預警而就醫。然而,哮喘患者出現呼吸困難的腦機制尚不清楚。

1.1腦島活性下行調節Leupoldt等[3]對14名哮喘患者和14名年齡、性別相匹配的健康者進行fMRI研究,誘導他們依次產生輕度呼吸困難、重度呼吸困難、輕度疼痛、重度疼痛,同時進行腦fMRI掃描,結果發現與健康者相比,哮喘患者感知的呼吸困難和疼痛相對較輕,這種感知上的不同與腦島皮層活性降低相對應。感知呼吸困難和疼痛增加時,哮喘患者中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray, PAG)活性也增強,結果顯示哮喘患者出現呼吸困難和疼痛時的特異性腦島皮層活性的下行調節和PAG活性增加有關,提示腦島在哮喘臨床癥狀的感知中起到重要作用。

1.2腦干PAG體積增加Leupoldt等[4]還觀察到輕至重度哮喘患者病程延長和腦干PAG體積增加有關,同時引起部分哮喘患者感知呼吸困難的能力下降,導致患者無法獲得及時預警而耽誤治療時機,影響治療效果。

2　哮喘癥狀加重的影響因素及其腦機制

2.1應激與哮喘應激是目前影響哮喘發生的重要因素,但這背后的機制尚不明確。應激或許不會導致氣道炎癥的發生,但卻能在過敏原第二次刺激時增強其表達而加重氣道炎癥反應。最新fMRI研究表明,吸入性過敏原引起的遲發反應階段,特定的大腦回路前扣帶皮層和島葉皮層之間的聯系和強度均被激活,并且這些大腦信號可預測氣道炎癥的加重,而氣道炎癥的具體情況可通過嗜酸性粒細胞的數量來監測[5]。在小鼠的相關研究中發現,慢性應激能加重吸入性抗原引起的氣道炎癥反應,并可能將Th細胞反應更多轉向Th2細胞型,這與小鼠對糖皮質激素的敏感性下降有關[6]?？傊?目前研究表明應激能通過一系列異常腦機制加重哮喘,因此使用常規抗哮喘療法療效不佳。

2.2情緒與哮喘影響哮喘炎癥反應的肺部因素和情緒的中樞神經通路存在相互調節作用,即情緒可以調節哮喘的炎癥過程,外周炎癥信號反過來可影響大腦。Rosenkranz等[5]通過fMRI研究表明,哮喘情緒相關腦區(前扣帶皮層和腦島)活性與哮喘患者炎癥標志物水平、暴露于過敏原所致氣流阻塞程度相關。前扣帶皮層和腦島調節炎癥標記物水平的概率>40%,反映了情緒調節哮喘氣道癥狀的神經基礎。

2.3抑郁、哮喘共病目前已有研究證明抑郁和哮喘共病患者的哮喘癥狀更難控制,且轉歸更差。但是,哮喘和抑郁之間關系的神經機制尚不清楚。Wang等[7]運用fMRI分析技術研究抑郁和哮喘共病女患者和單純哮喘女患者兩者的大腦解剖結構改變,以及共病女患者哮喘和抑郁的初步效應及其相互作用。他們把研究對象分為4組(健康對照組,單純抑郁組,單純哮喘組,哮喘和抑郁共病組)并比較分析各組的腦灰質體積和臨床特征,結果發現右顳上回和左顳中回存在哮喘和抑郁之間的相互作用。與單純哮喘患者相比,哮喘和抑郁共病患者在右顳上回、雙側楔前葉和右額中回的灰質體積更小,并且在單純哮喘組、健康對照組、哮喘和抑郁共病組,右顳上回的灰質體積亦逐漸減小。哮喘和抑郁共病患者右顳上回體積和PD20(引起第1秒用力呼氣量下降20%所需的過敏原刺激量)正相關,和失眠評分負相關。結果提示右顳上回在哮喘和抑郁共病的腦機制中具有關鍵作用。

同時,心理應激、心境障礙也能加重哮喘癥狀,腦和肺之間的神經信號能部分調節炎癥反應和肺功能。為了了解哮喘癥狀調節相關神經通路的確切性質及神經信號的改變程度如何預測疾病所表達的不同表型,Rosenkranz等[8]讓3組受試者(過敏原刺激后有顯著炎反應的哮喘患者,僅有較輕炎癥的哮喘患者和健康對照組)接觸過敏原,然后用fMRI監測情緒誘因引起的神經信號。結果發現有顯著炎癥的哮喘患者的前島葉皮層被情緒誘因激活。此外,這種激活程度的不同預測了氣道炎癥程度的不同。這些結果表明,處理情感信息相關大腦通路的神經反應性可以識別哮喘的神經表型。那些哮喘相關心理刺激所致前島葉激活更強的哮喘患者,他們肺內炎癥信號更強,哮喘更重。這種結果為哮喘潛在治療性干預提供了一個全新的目標。

3　腦功能成像在哮喘治療的應用

隨著fMRI的發展,哮喘腦機制的研究有了新的進展,Parker等[9]對成人哮喘患者進行腦fMRI掃描,他們在所有21名哮喘患者中發現了13名患者存在共15處腦部異常,這些腦部異常的高發生率反映其在哮喘患者中存在的普遍性,這些異常可能是哮喘疾病本身引起的或治療后的結果。因此在哮喘患者長期給藥前后各行1次腦fMRI掃描,比較2次的掃描圖像,就可以評估抗哮喘藥物是否具有神經毒性,這正是抗哮喘治療臨床試驗的研究方向。

部分哮喘患者需要長期激素治療以控制癥狀,防止哮喘反復發作引起肺功能進行性下降。Brown等[10]對比了長期接受糖皮質激素治療的患者和對照組的腦fMRI結果,前者的杏仁核體積減少,且其減少程度與糖皮質激素治療的時間密切相關。這些結果表明,糖皮質激素使用與杏仁核及海馬體積的變化相關。Brown等[11]還發現,長期強的松治療與心境、記憶和海馬體積的改變相關,且這種改變隨著時間的延長趨于穩定。

4　未來研究方向

fMRI是一種讓我們更好地了解哮喘腦機制的非侵入性安全手段,研究者通過fMRI相關研究已證明腦島活動及PAG的體積及活性與哮喘的癥狀、病程相關,而情緒、共病及應激則能影響哮喘的嚴重程度。但情緒到底怎樣影響哮喘的嚴重程度?不同情緒(抑郁、焦慮、憤怒)對哮喘的影響如何?哮喘相關的腦區如何引起哮喘相關癥狀?這些問題均需要進一步研究證實。

[1]Busse WW. The relationship of airway hyperresponsiveness and airway inflammation: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance [J]. Chest,2010,138(2 Suppl):4S-10S.

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[4]VonLeupoldt A, Brassen S, Baumann HJ, et al. Structural brain changes related to disease duration in patients with asthma [J]. PLoS One, 2011,6(8):e23739.

[5]Rosenkranz MA, Busse WW, Johnstone T， et al. Neural circuitry underlying the interaction between emotion and asthma symptom exacerbation [J]. Proc Natl Aca Sci USA, 2005, 102 (37): 13319-13324.

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[9]Parker J, Wolansky LJ, Khatry D, et al. Brain magnetic resonance imaging in adults with asthma [J]. Contemp Clin Trials, 2011,32(1): 86-89.

[10]Brown ES, Woolston DJ, Frol AB. Amygdala volume in patients receiving chronic corticosteroid therapy [J]. Biol Psychiatry, 2008, 63(7):705-709.

[11]Brown ES, Elizabeth Vera BA, Frol AB, et al. Effects of chronic prednisone therapy on mood and memory [J]. J Affect Disord, 2007,99(1/3):279-283.

江蘇省重點醫學人才項目(RC2011121)

210009江蘇省南京市，東南大學醫學院(卞榮榮)；210009江蘇省南京市， 東南大學附屬中大醫院心理精神科(袁勇貴)

袁勇貴，Email:yygylh2000@sina.com

R 562.25

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.09.006

2016-08-08)