心臟復極異常和心臟性猝死

鄭明奇　劉衍恭

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心臟復極異常和心臟性猝死

鄭明奇劉衍恭

心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是主要的猝死原因之一，具有無預兆、進展快的特點，因此識別SCD高風險患者具有極大的臨床價值。隨著研究的深入，心臟復極異常與SCD的關系逐漸被揭示出來。本文就心臟復極異常的表現與SCD的聯系以及機制加以簡要概述。

心臟復極異常；心臟性猝死；心律失常；復極差異

R540.41

A

2095-9354(2016)04-0229-04

心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指急性癥狀發作后1 h內發生的以意識突然喪失為特征的由心臟原因引起的突然死亡。患者的死亡常常無預兆，出乎預料且進展迅速。因此對高風險患者的提前發現及干預有著重要的醫療價值，但識別及預測SCD風險一直都是一個極大的困難。隨著認知的深入，心臟復極異常與SCD的關聯被逐步發掘出來。尤其復極異常患者往往表觀健康，僅伴有甚至不伴有心電圖上的異常，而多無臨床癥狀。因此及早地識別復極異常并加以干預，對于SCD預防有著重要的價值。

1　T波改變與ST段改變

標準12導聯心電圖是重要且廣泛使用的非侵入性心電檢查手段，其提供了諸多重要的心電指標。其中T波改變與ST段改變是最顯而易見的心臟復極異常的表現。

單純T波改變廣泛出現在人群當中，多種病理原因(如心肌缺血、心肌病)及生理性原因(如通氣過度、交感神經張力增加)均可引發。以往認為除部分特征性的T波改變外，其他T波改變無顯著的臨床價值。但越來越多的流行病學調查顯示T波改變與高SCD風險有關聯。一項芬蘭大樣本無癥狀人群調查[1]研究表明，V1～V3導聯和/或aVR導聯T波倒置的人群發生SCD的風險增高了兩倍。其他研究[2]也得出了類似的結論。

嚴重的ST段改變與缺血性心肌病的關聯已廣為所知，其本質為病理狀態下正常心肌與損失心肌的復極差異導致的電位梯度在心電圖中的反應。此外ST段以及T波改變也常常在其他復極異常改變中伴隨出現。

T波和ST段的改變是多種心臟性猝死疾病的重要診斷線索，盡管其常缺乏特異性。肥厚性心肌病是常見的青年SCD的病因，其心電圖診斷線索包括ST段異常和/或Q波異常(>50%)，心尖肥厚型心肌病可能不伴有QRS電壓改變，但也常伴有顯著的前外側導聯T波倒置。此外還有擴張型心肌病，SCD是其常見的首發癥狀，且常具有ST-T異常，尤其在側面導聯。ST段和T波的改變可以是心血管疾病的早期征兆，甚至少量的ST-T改變便預示著生存率的降低和SCD風險的增加[3]。

2　QRS-T角

額面QRS-T角是指除極方向和復極方向的夾角，可通過測量額面QRS波軸和T波軸計算得到。QRS-T角反映了心肌結構異常導致的復極改變或區域性離子通道異常導致的復極順序改變。這種潛在的改變意味著亞疾病狀態以及升高的SCD風險[4]。在中年人群中，存在QRS-T角>100°的人群約為1.9%，其SCD風險約為正常人群的2倍。此外，針對芬蘭男性的研究[2]調查表明，QRS-T角>67°的人群相對于其他人群具有約2倍的SCD風險。

3　長QT間期

長QT間期綜合征是一種以心率矯正后QT間期(corrected QT interval，QTc)延長為特征的疾病。尖端扭轉型室速(torsades de pointes，TdP)約占SCD惡性心律失常的10%[5]，而TdP通常發生于長QT間期綜合征患者中。

長QT間期綜合征可分為獲得性長QT間期綜合征與先天性長QT間期綜合征。獲得性長QT間期綜合征可由多種因素導致，如電解質異常、使用抗心律失常藥物。先天性長QT間期綜合征根據其基因變異不同而分為多種亞型。絕大多數為LQTS1，LQTS2，LQTS3亞型，其中LQTS1、LQTS2為鉀通道變異，分別為KCNQ1(IKs電流)與KCNQ2(IKr)。LQTS3為鈉通道變異(SCN5A)。有研究[5]報道LQTS1、LQTS2患者及LQTS3的男性患者中，QTc>500 ms時，40歲前SCD風險高于50%。首次室性心律失常事件發生后，如無相應治療，年死亡率為20%，10年死亡率為50%[6]。

長QT間期綜合征的電生理機制認為與離子通道異常導致嚴重的復極跨壁異質性及因此引發的2相折返有關[7]。正常細胞由于相鄰組織細胞間動作電位時程(action potential duration，APD)和有效不應期差異很小，因此較為同質化，加之正常傳導迅速，因此不宜產生折返和心律失常。當復極損傷時，原有的復極異質化被加強，且處于不同異質化的程度。此時心肌細胞復極狀態不再同步，當部分細胞處于不應期，另一部分可能會處于易損期。異常的額外的激動，可以沿著處于易損期的細胞傳導，被處于不應期的細胞所阻擋。由于易損期細胞、不應期細胞排列混亂，并不斷改變，因此形成一條復雜混亂的傳導途徑。且由于易損期的細胞可以被激動，但并未完全恢復，傳導速度也會降低，且不同狀態的細胞傳導速度也不一致，不同方向的傳導速度也不同，加之復雜的線路，因此可能產生TdP、甚至室顫，即為2相折返機制[8]。嚴重的復極差異導致2相折返被認為是長QT間期綜合征、Brugada綜合征和早復極綜合征所致心律失常的重要原因[9]。在犬類楔形心肌模型中可以使用相應的離子電流阻斷劑，模擬各種長QT間期表現，并測得中層細胞APD較心外膜下層細胞明顯延長。但也有研究持不同意見，因為足夠大的電位梯度可以存在于偶聯度較低的細胞，但在這樣的狀態下，電緊張電流較弱，電交互較弱[7]。而2相折返要求良好的偶聯和較大的復極性差異，因此可能性較低。此外，Meijborg等[11]的研究指出LQTS2患者心電圖特征的形成原因并非是透壁性復極差異，而是左室和右室復極差異。

4　J波

心外膜較心內膜有著更大的順勢外向鉀電流(Ito)，因此在動作電位的1相和2相間具有一個更顯著的切跡。此切跡可以產生一個跨壁電壓差，在心電圖中的反映即為J波[12]。而以J波為心電圖特征的早復極綜合征和Brugada綜合征即為離子電流改變導致復極差異，最終導致顯著的J波。其分子學機制是復極階段1相中復極化電流相對增強和/或去極化電流減弱所致。現已知的基因突變覆蓋多種離子通道基因，如Ito，INa，ICa，IK-ATP。

Brugada綜合征與猝死的密切關聯早已得到證實。Brugada綜合征又稱“東南亞夜猝死綜合征”，因惡性心律失常導致的年死亡率為0.5%～8%。Brugada綜合征患者的心電圖表現為右胸前導聯(V1～V3導聯)J波、ST段抬高及類右束支阻滯，這與異常的離子通道變異位于右心(右室流出道)有關。異常的離子電流導致嚴重的復極性差異，引發2相折返，進而引發室速室顫等惡性心律失常。在Brugada綜合征犬類模型中[13]，針對2相折返位點消融后，可以顯著減少J波和ST抬高幅度，并消除了所有心律失常的發生。但很多近期的研究[14]認為，離子通道的異常可能不是Brugada綜合征的主要原因，至少不是唯一原因。跨膜結構異常在Brugada綜合征的產生中具有重要意義。此外有研究[14]證實，右室流出道的心外膜下心肌較心內膜下心肌具有結構和功能的差異，更少的鈉離子通道表達，更少的縫隙連接蛋白Cx43表達以及更多的纖維化。Coronel等[15]提出，折返機制的基礎是右室流出道的慢傳導作用，而不一定需要很大的跨膜電位梯度。Hoogendi等[16]指出心肌結構異常和離子通道異常(遺傳性或藥理性)的聯合導致的電流-負荷失配(current-to-load mismatch)是形成Brugada心電圖表現和心律失常的原因。

早復極綜合征的心電圖特點為J波及ST段抬高出現在側壁導聯(Ⅰ型)，下側壁(Ⅱ型)，下側壁加前壁或右壁導聯(Ⅲ型)。早復極綜合征與Brugada綜合征有很多相似之處，如男性患者為主，首次發作平均年齡相似，離子通道異常相似，心電圖特征相似，惡性心律失常機制相似(2相折返)。以往研究[17]認為二者的病理改變有很大差異，例如鈉通道阻滯劑增強Brugada綜合征J波而減弱早復極綜合征J波。但近期研究表明，鈉通道阻滯劑對早復極綜合征中的J波也是增強，只是被增寬的QRS波所掩蓋，因此二者可能具有相似的產生機制。

早復極在以前被認為是一種良性的ST段抬高表現。越來越多的研究則表明早復極患者，尤其是下壁導聯和/或側壁導聯具有J波的患者易發作室顫，具有SCD風險。一項近期的Meta分析[18]表明，早復極患者心律失常相關死亡相對風險高達1.7。下側壁導聯出現高幅度J波同時伴有水平或下斜升高的ST段患者的惡性心律失常發作風險最高[19]。在臨床診斷中應區分識別這類高風險早復極綜合征患者。

5　復極儲備減少

復極儲備a暗示如果僅僅只損傷1種復極成分(如IKr)則不會導致復極異常，直至伴有其他異常如IKs損傷，才可能出現復極異常。復極儲備的存在及重要性已得到了其他多個實驗[20-21]的證明。心動過緩合用IKr阻滯劑(索他洛爾)可導致動作APD空間差異，在一個早搏的誘導下產生折返，最終導致尖端扭轉型室速的發生[22]。其他實驗[23]也表明，在心肌細胞尤其是中層心肌組織中，在心動過緩的狀態下，抑制IKs能夠導致TDP的發生。單純的復極儲備減少不會產生以供識別的心電圖改變，也不會產生心律失常，但代表著心律失常易感性增加。降低復極儲備可通過增加復極異質性和降低復極力(復極力的降低，促使很多閾下刺激達到閾值，導致額外收縮的傳遞)導致亞狀態和觸發等級提高，易化心律失常發生。

有報道[24]稱，曾發作過TdP的患者，相對于未發作的患者而言，在靜脈使用索他洛爾及Ik阻滯藥物后，QTc增加程度大。由于患者基礎QTc無顯著差異，因此藥物后QTc差異可能是復極儲備差異的緣故。判斷復極儲備異常往往很復雜，常常在事后回顧時，才能發現。有實驗[25]表明依靠QTc分析，甚至和并其他一些QT分析，也難以取得令人滿意的結果。

盡管已經知道在某些情況下(病理性或藥理性)會導致復極儲備降低。但導致復極儲備降低的原因有很多，從藥物(阻滯一種或多種心臟鉀通道延長復極的藥物)，基因突變，到特殊飲食(如葡萄柚果汁)。原因眾多，且可相互作用，如藥物可能會加重部分基因異常患者的癥狀，特殊飲食(如可抑制細胞色素P-450的飲食)可加重藥物的作用。因此提前預測復極儲備降低并不容易。

在經驗性診斷中，可以使用藥物刺激測試復極儲備，如使用增加去極化力的藥物ATX Ⅱ，使用后僅有輕微復極延長，為具有良好的復極儲備，如明顯延長則復極儲備降低[26]。另外有研究報道,連續心律QT間期變異指數和短期逐拍QT變異對復極儲備的評估實驗結果也令人振奮。在動物試驗中，整體上短期QT變異對TdP的預測結果要優于QTc[27]。短期逐拍QT變異對于無明顯QT間期延長的患者也能反應潛在的復極異常及猝死可能[28]。

另外，復極儲備并不是靜態的而是動態變化的。例如，研究中利用多非利特(IKr抑制劑)處理狗心室肌細胞后導致更低的APD，電生理膜片鉗研究表明Iks增強，同時Kv7.1及MinK增多[29]。這表明復極化離子通道存在反饋調節，降低IKr，會補償性增加Iks。因此復極儲備并非一成不變，而是很可能隨著疾病進展以及慢性藥物治療而發生改變。

總之，復極異常與SCD的聯系已在臨床上得到證實，并逐步應用于SCD風險的臨床判斷。但復極異常病因多樣，病理改變多樣，癥狀多樣，心電圖表現多樣。現階段的研究，還遠不足以揭示二者之間的關聯，服務于臨床診治。更明確的機制、更詳細的分類、更實用化的臨床診斷方法都需要更多更深入的研究。

[1] Aro AL, Anttonen O, Tikkanen JT, et al. Prevalence and prognostic significance of T-wave inversions in right precordial leads of a 12-lead electrocardiogram in the middle-aged subjects [J]. Circulation, 2012, 125(21): 2572-2577.

[2] Laukkanen JA, Di Angelantonio E, Khan H, et al. T-wave inversion, QRS duration, and QRS/T angle as electrocardiographic predictors of the risk for sudden cardiac death [J]. Am J Cardiol , 2014, 113(7): 1178-1183.

[3] Cuddy TE, Tate RB. Sudden unexpected cardiac death as a function of time since the detection of electrocardiographic and clinical risk factors in apparently healthy men: the Manitoba Follow-Up Study, 1948 to 2004 [J]. Can J Cardiol , 2006, 22(3): 205-211.

[4] Pavri BB, Hillis MB, Subacius H, et al. Prognostic value and temporal behavior of the planar QRS-T angle in patients with nonischemic cardiomyopathy [J]. Circulation, 2008, 117(25): 3181-3186.

[5] Bay s de Luna A, Coumel P, Leclercq JF. Ambulatory sudden cardiac death: mechanisms of production of fatal arrhythmia on the basis of data from 157 cases[J]. Am Heart J , 1989, 117(1): 151-159.

[6] Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, et al. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update [J]. Circulation, 1993, 88(2): 782-784.

[7] Shimizu W, Aiba T, Antzelevitch C. Specific therapy based on the genotype and cellular mechanism in inherited cardiac arrhythmias. Long QT syndrome and Brugada syndrome[J]. Curr Pharm Des , 2005, 11(12): 1561-1572.

[8] Antzelevitch C, Yan GX, Shimizu W. Transmural dispersion of repolarization and arrhythmogenicity: the Brugada syndrome versus the long QT syndrome[J]. J Electrocardiol, 1999, 32 Suppl: 158-165.

[9] Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX,et al. The M cell: its contribution to the ECG and to normal and abnormal electrical function of the heart [J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 1999, 10(8)：1124-1152.

[10] Strom M, Wan X, Poelzing S, et al. Gap junction heterogeneity as mechanism for electrophysiologically distinct properties across the ventricular wall [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010, 298(3): H787-H794.

[11] Meijborg VM, Chauveau S, Janse MJ, et al. Interventricular dispersion in repolarization causes bifid T waves in dogs with dofetilide-induced long QT syndrome [J]. Heart Rhythm, 2015, 12(6): 1343-1351.

[12] Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the electrocardiographic J wave [J]. Circulation, 1996, 93(2): 372-379.

[13] Patocskai B, Antzelevitch C. Novel therapeutic strategies for the management of ventricular arrhythmias associated with the Brugada syndrome [J]. Expert Opinion on Orphan Drugs, 2015, 3(6): 633-651.

[14] Nademanee K, Raju H, de Noronha SV, et al. Fibrosis, Connexin-43, and Conduction Abnormalities in the Brugada Syndrome [J]. J Am Coll Cardiol , 2015, 66(18): 1976-1986.

[15] Coronel R,Casini S,Koopmann TT,et al. Right ventricular fibrosis and conduction delay in a patient with clinical signs of Brugadasyndrome:a combined electrophysiological, genetic, histopathologic, and computationalstudy[J]. Circulation,2005,112(18): 2769-2777.

[16] Hoogendijk MG, Potse M, Linnenbank AC, et al. Mechanism of right precordial ST-segment elevation in structural heart disease: excitation failure by current-to-load mismatch [J]. Heart Rhythm, 2010, 7(2): 238-248.

[17] Kawata H, Noda T, Yamada Y, et al. Effect of sodium-channel blockade on early repolarization in inferior/lateral leads in patients with idiopathic ventricular fibrillation and Brugada syndrome[J]. Heart Rhythm, 2012, 9(1):77-83.

[18] Wu SH, Lin XX, Cheng YJ, et al. Early repolarization pattern and risk for arrhythmia death: a meta-analysis[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(6): 645-650.

[19] Tikkanen JT, Junttila MJ, Anttonen O, et al. Early repolarization electrocardiographic phenotypes associated with favorable long-term outcome [J]. Circulation, 2011, 123(23): 2666-2673.

[20] Varro A, Lost N, Virag L, et al. Does I-Ks play an important role in the repolarization in normal human ventricular muscle?[C]//Circulation. 530 WALNUT ST, PHILADELPHIA, PA 19106-3621 USA: LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 1999, 100(18): 495.

[21] Varro A, Bal ti B, Iost N, et al. The role of the delayed rectifier component IKs in dog ventricular muscle and Purkinje fibre repolarization[J]. J Physiol, 2000, 523 Pt 1: 67-81.

[22] Akar FG, Yan GX, Antzelevitch C, et al. Unique topographical distribution of M cells underlies reentrant mechanism of torsade de pointes in the long-QT syndrome[J]. Circulation, 2002, 105(10): 1247-1253.

[23] Liu DW, Antzelevitch C. Characteristics of the delayed rectifier current (IKr and IKs) in canine ventricular epicardial, midmyocardial, andendocardial myocytes. A weaker IKs contributes to the longer action potential of the M cell[J]. Circ Res , 1995, 76(3): 351-365.

[24] K??b S, Hinterseer M, N?bauer M, et al. Sotalol testing unmasks altered repolarization in patients with suspected acquired long-QT-syndrome--a case-control pilot study using i.v. sotalol[J]. Eur Heart J, 2003, 24(7): 649-657.

[25] Kilborn MJ, Liu XK, Rodriguez I, et al. Determination of QT response phenotype with low-dose ibutilide[C]//Circulation. 530 WALNUT ST, PHILADELPHIA, PA 19106-3621 USA: LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 2000, 102(18): 673.

[26] Thomsen MB, Verduyn SC, Stengl M, et al. Increased short-term variability of repolarization predicts d-sotalol-induced torsades de pointes in dogs [J]. Circulation, 2004, 110(16): 2453-2459.

[27] Lengyel C, VarróA, Tbori K,et al. Combined pharmacological block of IKr and IKs increases short-term QT interval variability and provokes torsades de pointes [J]. Br J Pharmacol, 2007, 151(7): 941-951.

[28] Berger RD. QT variability [J]. J Electrocardiol, 2003, 36 Suppl: 83-87.

[29] Xiao L, Xiao J, Luo X, et al. Feedback remodeling of cardiac potassium current expression: a novel potential mechanism for control ofrepolarization reserve[J]. Circulation, 2008, 118(10): 983-992.

Relationship between cardiac repolarization abnormality and sudden cardiac death

Zheng Ming-qi, Liu Yan-gong

(Heart Center, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijia-zhuang Hebei 050031, China)

Sudden cardiac death(SCD) is a leading cause for sudden death, which is characteri-zed by rapid progression and no omen before the onset of disease. Therefore, it is of great value clinically to identify the patients with high risk of SCD. With the deepening of research, the relationship between cardiac repolarization abnormality and SCD has been gradually revealed. This paper briefly describes the relationship between the manifestations of cardiac repolarization abnormality and SCD, and the underlying mechanisms.

cardiac repolarization abnormality; sudden cardiac death; arrhythmia; repolarization heterogeneity

河北省科技計劃項目(16277707D，13277720D)；河北省醫學科學重點科技研究計劃項目(20150191)

050031河北 石家莊，河北醫科大學第一醫院心臟中心

鄭明奇，教授，主任醫師，主要從事心律失常基礎和臨床研究，E-mail：mzheng2020@163.com

專題筆談：心電圖與心臟疾病預警

專題主持/劉剛

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.04.001

2016-07-16)(本文編輯：郭欣)

【編者按】心電圖臨床應用上百年，具有使用廣泛、易于操作、無創、費用低廉等優勢，是診治心臟疾病的重要檢測工具。心電圖改變可以作為心臟疾病患者發生心源性猝死和心臟事件的重要預警因子，也是冠心病危險分層和預后評估的重要指標之一。本期特邀河北醫科大學第一醫院和邯鋼醫院幾位資深的心內科專家為讀者帶來“心電圖與心臟疾病預警”專題，包括《心臟復極異常和心臟性猝死》《心電圖ST-T改變對冠心病的診斷價值》《碎裂QRS波和心臟性猝死相關性的研究進展》和《平板運動試驗在冠心病診斷及預后風險評估中的價值》四篇論文。