慢性阻塞性肺疾病患者血漿腦鈉肽增高的機制

苗　苗　卜小寧

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重癥醫學科，北京 100020)

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· 呼吸疾病基礎與臨床 ·

慢性阻塞性肺疾病患者血漿腦鈉肽增高的機制

苗苗卜小寧*

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重癥醫學科，北京 100020)

慢性阻塞性肺疾病是一種炎性反應性疾病，這種炎性反應可累及心血管系統，導致慢性阻塞性肺疾病患者心血管疾病的發生率增加,心臟標志物腦鈉肽及其前體與慢性阻塞性肺疾病的相關研究成為熱點。本文就慢性阻塞性肺疾病患者血漿腦鈉肽增高的機制予以綜述。

慢性阻塞性肺疾病；腦鈉肽；肺過度充氣；炎性反應

慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱慢阻肺)是一種常見病、多發病，預計到2020年將成為導致人類死亡的第3大病因[1]，給人類造成沉重的經濟負擔和社會負擔。慢阻肺是一種以氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，是氣道和肺組織對毒性氣體和有害顆粒的慢性異常炎性反應。

慢阻肺是一種炎性疾病，這種炎性反應常累及心血管系統，導致慢阻肺患者心血管疾病的發生率增加[2]。近年來，心臟標志物腦鈉肽(brain type natriuretic peptide，BNP)及氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain type natriuretic peptide，NT-proBNP)與慢阻肺的相關研究成為熱點。Lee等[3]通過對18名慢阻肺急性加重期患者進行隨訪發現，血漿NT-proBNP水平與左右心功能不全相關。但是，部分研究[4-5]顯示未合并心力衰竭、心律失常等心血管疾病的慢阻肺患者血漿BNP/NT-proBNP亦可上升，但具體機制不清。本文就慢阻肺患者血漿BNP升高的可能機制作一綜述。

1　BNP的合成、生理作用及清除途徑

腦鈉肽主要由左右心室肌分泌，因其最初從豬腦中提取而得名為“腦鈉肽”。在心臟負荷增加或是心室壁受牽拉時，受刺激的心室肌開始產生腦鈉肽原前體，隨后腦鈉肽原前體被切除部分片段形成腦鈉肽原，其在酶的作用下裂解成有生物活性的BNP和無生物活性的NT-proBNP。釋放出的BNP有改善心肌舒張，以及在心室容量快速增加時起重要的調節作用。這種調節作用包括擴張血管、減少水鈉潴留及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統。腦鈉肽的清除主要是通過C-型腦鈉肽受體介導的胞飲作用通過溶酶體降解，另外是通過含鋅的中性內肽酶打開腦鈉肽的環狀結構來降解。同時，有部分腦鈉肽通過腎臟清除[6]。

2　BNP生成增多

2.1左心功能障礙

慢阻肺包括肺內表現和多種肺外合并癥，其中心血管疾病是重要合并癥之一[7]，與慢阻肺患者的病死率相關，目前公認的發病機制為全身炎性反應學說，這種炎性反應可導致血管內皮損傷和凝血功能的紊亂[2]，加之慢阻肺所引起的低氧血癥和氧化應激反應，協同促進心血管疾病的發生。另外，流行病學調查[8]顯示心血管疾病與慢阻肺存在共同的危險因素：吸煙。因此，慢阻肺患者合并心血管疾病較常見。通常在肺功能正常的人群中心血管疾病發病率為4%，而在慢阻肺人群中發病率為13%，重度和極重度慢阻肺患者心血管疾病危險性是其他人群的2倍以上，高血壓發病率是其他人群的1.6倍。多項研究[9-11]均顯示左心功能不全在慢阻肺患者中常見。Hoiseth等[12]為研究BNP對慢阻肺急性加重期患者遠期病死率的預測價值，對99名慢阻肺患者進行為期23個月的前瞻性隊列研究，發現在觀察期間共有217次急性加重入院事件，在這些急性加重期住院的患者中每4～5個患者中就有1個存在左心功能不全，可見左心功能不全是導致慢阻肺急性加重期患者血漿BNP增高的一個因素。另外，慢阻肺患者長期缺氧，代償性紅細胞增多，導致血容量增多[13]，心臟容量負荷增加也是引起BNP合成和分泌增多的一個原因。因此，左心功能障礙是導致慢阻肺患者血漿BNP濃度升高的一個主要原因。

2.2肺動脈高壓與右心功能障礙

肺動脈高壓是慢阻肺的重要合并癥。慢阻肺患者合并肺動脈高壓的患病情況目前尚無準確的大樣本統計數據，但估計總的患病率較高[14-15]。Chaouat等[16]研究顯示慢阻肺患者肺動脈高壓的發生率為5%～40%。低氧性肺血管收縮、肺血管內皮功能紊亂、凝血功能異常、炎性反應、肺血管床的破壞等因素參與肺血管重塑，導致肺動脈高壓的形成，并最終發展為慢性肺源性心臟病、右心功能不全，或全心功能不全。研究[3，17]顯示肺動脈高壓及右心功能障礙與血漿BNP升高存在相關性。慢阻肺急性加重期患者，即使無肺動脈高壓性心臟病的臨床或影像學證據，仍可觀察到血漿BNP濃度升高，考慮可能與急性加重期肺動脈壓力增高有關[18]。另外，Gemici等[19]在探討運動對右心功能正常的慢阻肺患者血漿BNP的影響時，分別測定17名慢阻肺患者在運動前、運動中和運動后的血漿BNP濃度[(21.3±16) pg/mL、(37.9±31) pg/mL、(22±17) pg/mL]，結果顯示運動中與運動后的血漿BNP差異存在統計學意義(P<0.05)，而正常對照組無上述現象，考慮可能與運動引起的肺動脈壓力升高，導致暫時性右心功能障礙，引起BNP產生增加。肺動脈高壓的患者即使無右心功能障礙，亦可因右心后負荷增加，出現心室肥厚，導致右心室BNP分泌增加。Inoue等[4]通過對無肺動脈高壓的穩定期慢阻肺患者的隨訪研究證實血漿BNP升高對于潛在肺動脈高壓有一定的預測價值。另外，肺動脈高壓繼發的左室負荷增加和室間隔移位等導致的左室功能障礙也可導致心室BNP分泌增加。總之，肺動脈壓力過度負荷導致的肺動脈高壓和右室功能障礙是引起BNP升高的重要因素。

2.3肺過度充氣

Nishimura等[20]通過對61名慢阻肺急性加重期患者及190名穩定期患者的隨訪研究發現急性加重期患者血漿BNP濃度較穩定期患者顯著升高，并且隨著肺部癥狀的緩解，患者血漿BNP可逐漸下降，恢復到加重期前的濃度(加重期前為19.4 pg/mL，加重期為72.7 pg/mL，穩定期為14.6 pg/mL，P<0.05)。雖然此研究入選的慢阻肺患者未除外合并心力衰竭的患者，但因現實世界中心力衰竭的患者主要就診于心內科，該研究入選患者中心力衰竭患者所占比例不高，存在收縮性心力衰竭的患者占5.6%，舒張性心力衰竭的患者占7.4%，因此該研究認為慢阻肺急性加重期患者血漿BNP增高除受到心功能的影響外，可能還受到其他因素的影響。同時，Van Gestel等[21]關于左心功能正常的慢阻肺患者血漿BNP的研究顯示在存在嚴重肺動脈高壓、右心功能不全、動脈血氧飽和度下降可能性不大的輕度慢阻肺患者中，仍然可觀察到血漿BNP升高，也證實慢阻肺患者血漿BNP可能受到其他機制的影響。

慢阻肺患者因肺實質結構的破壞及呼氣流速的受限，自主靜息呼氣時間的不足，發生肺排空延遲，導致呼氣末容積增加，逐漸形成肺過度充氣。為探討慢阻肺患者肺過度充氣對心臟容積及心功能的影響，Watz等[22]對138名慢阻肺患者進行研究，發現在這些慢阻肺患者中，心腔容積與患者的GOLD(global initiative for chronic obstructive lung disease)分級呈正相關，肺過度充氣深吸氣量(inspiratory capacity，IC)與肺總量(total lung capacity，TLC)的比值(≤0.25)的患者左室舒張末期容積下降，右室功能受損。同時，另外一些研究也證實肺過度充氣和肺氣腫可對患者的心功能產生不利影響[23-24]。為進一步明確心功能受損的原因，Watz等[22]對患者行心臟超聲檢查，發現這些患者的心室等容舒張期時間并無明顯改變，因此考慮左室功能受損可能與肺過度充氣導致胸腔內壓增高，回心血量減少有關。但另一些研究[20,23]則認為除受回心血量的影響外，肺過度充氣可對心臟產生機械束縛，導致室壁張力增加，從而導致BNP 分泌增加。慢阻肺急性加重期患者氣流受限加重，肺過度充氣加重，可能是慢阻肺急性加重期患者血漿BNP進一步增加的原因。綜上，對于肺過度充氣的患者，胸腔內血流減少導致的回心血量減少和通過心肺相互作用誘導的室壁牽張，可能是導致心室BNP分泌增加的誘因。

2.4炎性反應

Chua等[25]和Nikolaou等[26]在研究膿毒癥和感染性休克患者血漿BNP時發現這些患者血漿BNP升高，且部分研究發現，通過心臟超聲檢查證實的無心功能不全的患者血漿BNP亦可升高[27-28]，提示在某些情況下血漿BNP濃度與心功能無相關性[6]。目前已有體外實驗[29-31]證實BNP的合成和降解與膿毒癥時相關的內毒素和炎性細胞因子相關。Solus等[29]和George等[30]在對類風濕關節炎患者的研究中亦發現血漿BNP升高與炎性反應呈正相關，推測炎性反應因子可能會對BNP表達基因產生影響。進一步研究顯示細胞因子[31]，如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β可通過影響BNP基因的轉錄和翻譯而影響心室BNP的分泌。

慢阻肺患者除肺部癥狀外，還存在肺外表現，可累及全身多個系統，其發病機制之一可能為全身炎性反應。急性加重期在病原微生物、空氣污染等誘發因素下，患者氣道炎性反應加劇，同時肺部炎性反應的外溢，又加劇全身炎性反應。綜上，慢阻肺患者血漿BNP的增高，可能與全身炎性反應有關。Chang等[32]亦在觀察急性加重期血漿NT-proBNP和肌鈣蛋白T在預測病死率方面的價值時發現血漿BNP與急性時相反應蛋白即C反應蛋白(C reactive protein，CRP)存在一定的相關性(r=0.160，P=0.010)，雖然這種相關性不大，考慮可能與慢阻肺本身炎性反應的強度或是CRP檢測炎性反應的敏感性有關。總之，持續性炎性反應的存在及慢阻肺急性加重期炎性反應的加重可能是血漿BNP升高的一個影響因素。

3　BNP清除減少

BNP的清除主要通過C-型腦鈉肽受體介導的胞飲作用，進而通過溶酶體降解，另外是通過中性內肽酶分解腦鈉肽的環狀結構來降解。中性內肽酶可分布在腎臟、肺部、中樞神經系統等部位[6]，而肺心病患者肺毛細血管網嚴重破壞，可能導致機體對BNP的降解清除能力下降。腎臟是BNP的清除途徑之一，低氧血癥使腎臟血管收縮，腎小球濾過率減少，BNP清除減少。

Maries等[33]研究發現，與非肥胖者相比，肥胖者BNP濃度較低。在有或無心力衰患者中均觀察到體質量指數(body mass index，BMI)與BNP之間的反比關系。另外有研究[34]認為脂肪組織可導致體內脂肪細胞上的BNP清除受體增加，進而使機體對BNP的清除能力增加。但是對于不通過BNP清除受體進行清除的NT-proBNP，仍觀察到其在肥胖患者體內降低[35]。van Kimmenade等[36]對22名進行減肥手術的患者進行研究，發現這些患者術后BNP和NT-proBNP均升高，因此考慮BNP和NT-proBNP濃度可能是因為脂肪組織可對其合成和分泌產生影響。而慢阻肺患者因能量攝入與消耗失衡，存在營養不良的比例較高。

綜上所述，慢阻肺患者血漿BNP濃度較正常人升高，并且急性加重可導致血漿BNP濃度進一步升高，但具體機制目前尚不明確。除受心功能不全、肺動脈高壓的影響外，還可能與肺過度充氣及炎性反應導致的BNP分泌增加，肥胖導致的BNP合成減少，以及肺循環受累、腎功能下降導致的BNP清除障礙有關[37-39]。總之，慢阻肺患者血漿BNP濃度升高的機制復雜，可能有多種因素參與BNP的分泌和清除，從而影響血漿BNP濃度，但確切機制尚有待于進一步的研究。

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編輯慕萌

， E-mail：13641000837@163.com

Mechanism of the increased level of plasma brain type natriuretic peptide in chronic obstructive pulmonary disease

Miao miao, Bu Xiaoning*

(DepartmentofPulmonaryandCriticalCareMedicine,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an inflammatory disease which can affect the cardiovascular system resulting in an increased incidence of cardiovascular disease in COPD. The relationship between the cardiac markers such as brain type natriuretic peptide (BNP) and its precursor and COPD becomes a hot topic. This article reviews the mechanism of the increased level of plasma BNP in patients with COPD.

chronic obstructive pulmonary disease; brain type natriuretic peptide; hyperinflation; inflammation

北京市新星計劃(2008B27)。This study was supported by Beijing Rising Star Project(2008B27).

時間：2016-10-1611∶00

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1100.050.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.005]

R 563

2016-06-30)