先天性膽總管囊腫與膽管癌的關系

慈娟娟,陳建平

(江蘇省常州市第一人民醫院 消化科,江蘇 常州,213003)

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先天性膽總管囊腫與膽管癌的關系

慈娟娟,陳建平

(江蘇省常州市第一人民醫院 消化科,江蘇 常州,213003)

先天性膽總管囊腫; 膽管癌; 膽胰合流異常

先天性膽總管囊腫又稱先天性膽道擴張癥，是發生在肝內外膽管的一種先天性囊性擴張癥，最常發生在膽總管[1]。膽總管囊腫由Vater和Ezler在1723年首次提出。有些學者[2]認為它是一種常染色體隱性疾病，與多囊腎疾病和肝臟纖維化有關。

1 先天性膽總管囊腫

1.1 發病率及流行病學特征

西方國家發病率在1∶100 000至1∶150 000。在亞洲尤其是日本的發病率較高，日本的發病率約1∶13 000[3],男女比例約1∶3～4,近些年，在中國的發病率也有所上升。膽總管囊腫在兒童的診斷率較成人高，約80%病例在兒童期發病而明確診斷，其余20%患者在成人時診斷。

1.2 病因及發病機制

膽總管囊腫的確切病因目前尚未明確，目前人們認為膽管壁先天性發育不良及膽管末端狹窄或閉鎖是發生本病的基本因素，其可能原因: ① 先天性胰膽管合流異常(APBDU)。1969年由Babbitt最初提出，目前大多數學者[4]認為它是本病的主要原因，臨床上30%～70%的膽總管囊腫患者可同時發現膽胰合流異常，可能由于胚胎期膽總管、胰管末端分開，或膽總管以直角進入胰管，或胰管在壺腹上方匯入膽管，形成超過10 mm的共同通道[5],繼而導致胰液回流到膽管，胰液胰酶刺激膽管上皮細胞，致膽管內膜受損，發生纖維性變，最終導致膽總管囊腫的形成。② 先天性膽道發育不良。胚胎期，原始膽管增殖為索狀，以后再空泡化貫通，若膽管上皮過度空泡化，可致膽管壁薄弱而發生囊性擴張。③ 遺傳因素。有學者認為它是一種常染色體隱性疾病，與多囊腎疾病和肝臟纖維化的發病有一定相關性，但目前尚無明確依據。

1.3 分型及病理

膽總管囊腫在1852年首次報道，先天性肝內膽管擴張癥即Caroli′s 病在1958年被提出。第1次分類是1959年由Alonso-Lejetal提出[6]。目前最常使用的分類方式是由Todani等在1977年提出的，根據膽管擴張的部位、范圍和形態分為5型。① Ⅰ型：膽總管囊性擴張，臨床最常見，約占90%。可累及肝總管、膽總管的全部或部分肝管，膽管呈球狀或梭狀擴張，直徑最大者達25 cm,擴張部遠端膽管嚴重狹窄。膽囊管一般匯入囊腫內，其左右肝管及肝內膽管正常。分3個亞型,Ⅰa型常見，為彌漫性膽總管囊性擴張; Ⅰb型極少見，為局限性的膽總管囊性擴張，無胰膽合流異常; Ⅰc型常見，為彌漫性膽總管梭狀擴張。②Ⅱ型：膽總管憩室樣擴張，臨床少見，為膽總管壁側方局限性擴張呈憩室樣膨出。③ Ⅲ型：膽總管開口部囊性脫垂，本型罕見，僅占1.4%，為膽總管末端十二指腸開口附近的局限性囊性擴張，脫垂墜入十二腸腔內，常可致膽管部分梗阻。④ Ⅳ型：肝內膽管有大小不一的多發性囊性擴張，肝外膽管亦呈囊性擴張。⑤ Ⅴ型：肝內膽管擴張即Caroli病，肝內膽管多發性囊性擴張伴肝纖維化，肝外膽管無擴張[7]。近年來，有許多學者對Todani分型做出了修訂，將Ⅳ型分為Ⅳa囊狀型、Ⅳb局限型、Ⅳc梭形，從而使膽總管囊腫的分型更趨于完善。膽總管囊腫不同類型的組織學表現存在顯著差異，I型和一些IV型膽總管囊腫缺乏膽道黏膜,Ⅱ型膽總管囊腫的囊壁接近膽囊黏膜,Ⅲ型膽總管囊腫內可見十二指腸黏膜，而V型膽總管囊腫可以見廣泛肝纖維化[8]。

1.4 臨床表現

典型臨床表現為腹痛、腹部腫塊和黃疸三聯征[9]。60～80%患者有腹痛，多局限于上腹、右上腹部或臍周，以絞痛多見，也可表現為持續性或間歇性鈍痛、脹痛或牽拉痛，疼痛時發作時常伴有黃疸，并可伴惡心、嘔吐、厭食等，腹痛突然加劇并伴有腹膜刺激征的患者需警惕膽總管穿孔、繼發膽汁性腹膜炎; 80%以上患者可在右上腹或腹部右側捫及表面光滑的囊性腫塊，大小不一，偶有超過臍下接近盆腔的巨大腹部包塊病例。膽總管囊腫繼發感染時，可出現黃疸持續加深、腹痛加重、腫塊有觸痛，并有畏寒、發熱等表現，并發膽管炎、胰腺炎、膽石病等；間歇性黃疸為其特點，可伴有皮膚瘙癢，黃疸出現和加深提示膽總管遠端梗阻，當膽總管囊腫繼發感染時或胰液反流會導致黃疸加重。典型的三聯征比較少見，約占0～17%[10],通常以其中的一種或任意兩種表現較多見，兒童臨床表現明顯，成人則主要表現為膽管炎、胰腺炎、膽石病或肝硬化。晚期可出現膽汁性肝硬化和門脈高壓癥的臨床表現。

1.5 診斷

對于典型三聯癥及反復發作膽管炎者診斷不難。但由于典型三聯癥患者較少見，多數患者以其中一種或兩種癥狀為表現，故懷疑本病者需借助其他檢查方法確診。本病的診斷主要依賴影像學檢查，包括腹部B超聲、X線檢查、CT、MRCP、ERCP、PTC、放射性核素131肝膽ECT掃描等。臨床上，B超最為方便且無創，多用于初步篩查，常顯示肝臟下方界限清楚的低回聲區，可明確肝內膽管擴張的程度和范圍及是否合并膽管內結石。CT尤其是螺旋CT及其三維甚至四維成像技術，可明確膽道擴張的程度、位置，膽總管遠端狹窄的程度以及有無肝內膽管擴張、擴張形態及部位。ERCP能清晰地顯示肝內外膽管擴張的情況，是診斷膽總管囊腫的金標準[11],但由于存在膽管炎、胰腺炎、過敏等的風險。MRCP作為一個無創成像技術，已經得到普及并代替ERCP的診斷地位[12-13],但是它不能做相應的治療。實驗室檢查常提示有不同程度的肝功能受損，總膽紅素增高，以直接膽紅素增高為主，也有一部分患者有血、尿淀粉酶增高。

1.6 治療與并發癥

隨著對本病的病因、病理的深入認識，尤其對胰膽管合流異常的認識，本病治療經歷了不同的階段。上世紀70年代前，國內外學者多采用外引流術或囊腫、腸管吻合的內引流術，盡管部分患者可解決梗阻的問題，但囊腫仍存在，術后常發生反流性膽管炎、囊腫感染、吻合口狹窄、膽道結石、膽道癌變等嚴重并發癥，術后死亡率高達20～30%。上世紀60年代末手術方式出現重大改進，國際上開始使用囊腫切除術、胰膽分流、膽道重建根治術，目前最為廣泛應用的是囊腫切除術+肝管-空腸Roux-Y吻合、胰膽分流膽道重建術。Ⅰ、Ⅱ型的膽總管囊腫目前標準的治療方案是膽囊及囊腫切除+膽腸吻合術，術后吻合口狹窄及膽管炎的發生率明顯下降，且囊腫及膽囊的惡變率也明顯下降。III型采用內鏡下括約肌切開術加囊腫去頂術[14]。Ⅳ型的膽管炎是繼膽結石及吻合口狹窄的第2并發癥，且肝內膽管存在惡變可能，需要長期隨訪。Ⅴ型當病變累及局部肝葉可行部分肝切除術,100%病人能徹底緩解癥狀且療效穩定，當病變累及肝左右葉無法切除的，可考慮Roux-en-Y膽腸引流術。研究[15]表明，越早發現越早手術，效果最好，最佳的治療時期是嬰兒時期，目前腹腔鏡下囊腫切除術加Roux-en-Y肝腸吻合術是一種安全可行的微創治療措施。隨著科技的發展，機器人手術在未來也許是一種新的選擇[16],它較普通的腹腔鏡手術更精確，創傷更小。

2 膽總管囊腫與膽管癌

膽管癌通常指源于肝外膽管和肝門部1、2級分支肝膽管的癌。目前已經明確了膽總管囊腫是膽管癌的高危因素，首次報道膽總管囊腫并發膽管癌是在1944年，現逐漸趨向于膽總管囊腫是一種癌前病變[17]。可發生于膽管的任何部位，超過一半發生于膽管囊腫本身[18],癌變發生率與分型密切相關[13],Ⅰ和Ⅳ型癌變率更高[19]。病理類型中以腺癌最為常見[20],其他少見類型包括腺棘皮癌、鱗狀細胞癌、未分化癌、膽管肉瘤、肝細胞癌等。在一些研究中，膽總管囊腫的惡變率約2.5%～28%,是正常人群的25～40倍，癌變率隨年齡增長而增長,20歲的患者惡變率約為2.3%,80歲患者增加到75%[21],一旦發生癌變預后不良。

先天性膽管囊腫癌變原因尚不清楚，目前主要有胰液逆流破壞學說、膽汁中致突變物致癌學說和膽汁致癌學說等[22]。

① 目前最為人們所接受的是胰液逆流破壞學說。先天性膽管囊腫幾乎大部分患者存在胰膽合流異常，正常情況下Oddis 括約肌可防止胰液逆流。當共同通道過長時，壓力高的胰液不受括約肌的控制而逆流入膽道，使多種胰酶在膽道被激活，具有活性的各種胰酶對囊腫壁長期反復刺激和腐蝕其壁上內膜，發生反復的感染，長期的炎癥刺激使上皮增生、腸腺化生，漸變為癌。尤其囊腫內引流術后，囊腫內壓力進一步下降，胰膽管間壓力梯度逆轉更加明顯，胰液更易反流入膽管內，這樣胰液中的胰酶不僅受到膽汁中激活物質的激活，同時又受到十二指腸分泌的腸激酶的激活，進一步加重了對膽管上皮的損害，從而可加速了囊腫內引流術后保留下的囊腫癌變[23]。另外，接受內引流術后因囊腫壁增厚，缺乏收縮，存有死腔，膽汁淤積，使化膿性膽管炎發生率增加，且易反復發作，使囊腫壁反復潰爛進而發生癌變，導致內引流術后發生癌變年齡可提前15年。② 膽汁中致突變物質致癌學說。有些學者[24]認為膽汁中存在的致突變或致癌物導致膽道癌變，正常情況下許多外源性或內源性的致癌或致突變物進人體內后均經肝臟形成軛合物而解毒，失去致癌或致突變的活性，再經膽道隨膽汁排至腸管最終被排出體外。然而膽總管囊腫患者存在膽胰液反流可使經肝解毒的無致癌或致突變活性的軛合物解除軛合狀，使某些己解毒物質可以恢復致癌或致突變的活性，進而導致癌變。③ 膽汁致癌學說。有些學者認為膽汁酸的二級代謝物膽酸、脫氧膽酸和石膽酸的化學結構與已知致癌物甲基膽蒽和脫氧洛脂膽酸的結構相似，這幾種膽汁酸的二級代謝物物具有潛在的致癌作用。同時具有致癌作用的膽紅素在囊腫中郁積，尤其合并有膽結石時更易發生癌變。在各種因素的作用下引起膽管上皮的慢性炎癥，導致細胞異常增殖和凋亡，促進癌基因的激活及抑癌基因的失活，如K-ras基因突變,p53過度表達等[12],從而促進腫瘤的形成和發展。

正因為膽總管囊腫為膽管癌的高危因素，早期診斷及治療就顯得極其重要。一旦發現，首選手術切除，可使患者惡變率從16%降到不足1%[25-26],不僅可降低未來患膽管癌的風險，而且能減少術后并發癥的發生。最好的治療方法是徹底切除囊腫[27]。此外，對于膽總管囊腫患者，即使經外科手術后，殘留的膽管在術后15年后癌變的風險逐漸增加[28],因此長期隨訪十分必要。由于對于先天性膽總管囊腫伴癌變早期診斷較困難，其臨床表現并無特異性，而實驗室檢查包括血清腫瘤標志物對篩選早期癌變的作用也很有限的，因此當臨床上發現高齡病人且近期體質量減輕、黃疸、血CA19-9升高時，需警惕癌變可能，首選MRCP,它可以觀察管腔的狹窄及擴張程度,CT主要看有無實質性的占位和轉移灶，而EFCP在本世紀來就基本不再作為檢查方法了，一般都是MRCP檢查有指征再行ERCP行相關姑息性治療。

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2016-03-18

陳建平,E-mail: cjp7668@sina.com

R 575.7

A

1672-2353(2016)21-227-03

10.7619/jcmp.201621093