婦科腫瘤中宮頸癌高危因素及篩查研究進展

中國人民解放軍211醫院（150080）張怡 張倩 梁悅

近年來，發展中國家爆發宮頸癌的發病率已經領跑于世界的首位，我國每年發病人數約占世界發病總數的1/3左右[1]。隨著宮頸癌篩查的不斷發展，宮頸癌的發病率明顯下降。在過去的幾十年里宮頸癌的死亡率仍處于發展中國家首位，而發達國家已經減少了70%左右[2]。我國由于人口基數較大，每年宮頸癌新發病例人數約在13萬以上，這其中至少有2萬～3萬婦女死于宮頸癌，因此宮頸癌的防治任務十分艱巨[3]。在大多數發展中國家和地區，宮頸癌的發病率及死亡率仍然居高不下，其中重要的原因是缺乏對宮頸癌癌前病變和早期癌癥的篩查機制，或因財力不足難以使廣大適齡婦女享有規范的篩查服務，且篩查質量欠佳[4]。宮頸癌疾病的發生與人乳頭瘤的病毒（HPV）的關系較為密切。宮頸癌發生病變之前主要原因是因為持續感染高危類型的人乳頭瘤病毒，這也成為癌前病變發生的必要因素。目前認為持續地感染了高危型的此病毒，是誘發癌前病變和癌變的根本原因。因此，宮頸癌的早期診斷十分重要[5]。

1 引發宮頸癌的病因

1.1 HPV感染 HPV是一種具有種屬特異性的嗜上皮病毒，大約包含8000個堿基對，屬于雙鏈閉環的小DNA病毒。截止到目前，有120多種HPV基因型被醫學界所發現，這其中包含大約40個和生殖道感染密切相關的基因，根據它們的致癌類型，可以將它們分為高危(致癌)型、可能致癌型和低危型HPV。高危型中與宮頸癌的致癌密切相關的基因是HPV16、18、31、33 ，其中以HPVl6、18 兩型最為顯著。Rion等檢測證實宮頸癌中這兩型DNA病毒的檢出率達70%以上。其中宮頸鱗癌中多為HPV16型，宮頸腺癌中多為HPV18型，而在濕疣等良性病變中發現的大多都是低危型的。高危型包括HPV16，18，31，33，35，39，45，52，56，58 等可誘發全身多部位癌變如CIN Ⅱ、CIN Ⅲ和宮頸癌等。Mattheus等報道，99.7%的宮頸癌患者可檢出高危型的HPV[6]。

1.2 性生活 生活中如早婚、早育、性交頻繁、性伴侶過多、多產、宮頸糜爛、精神刺激等都是可誘發宮頸癌變的原因[7][8]。黃諾潔等[9]在臨床研究中發現43例患有宮頸癌的年輕婦女中，有11例性生活的年齡均小于20歲，占其宮頸癌總數的25.6%，年齡的大小與宮頸癌的形成比率成反比。第一次性交時間越早，越易引起宮頸癌的形成[10]。

1.3 生活條件 相對于發達中國家而言，宮頸癌在發展國家中發病率可謂相對較高，農村比城鎮宮頸癌發病率要高得多，這主要是由于農村生活衛生條件差、人們衛生意識不強，醫療衛生資源、設施匱乏，就醫晚，診療水平、條件有限等[11][12][13]。

1.4 吸煙 一項研究顯示，隨訪2年，發現吸煙者比不吸煙者HPV持續感染的風險高兩倍，因為吸煙會加速宮頸感染的進程。年輕女性中，暴露有童年吸二手煙史的都會持續增加病變的風險[14]。

2 宮頸癌診斷方法

在日常生活中，我們應該抱有早預防早治療的理念來看待宮頸癌。前期我們必需要做好宮頸癌的篩查工作。為了最大程度的減輕宮頸癌疾病對女性健康和生命的危害，我們應該盡量選擇多種篩查技術相結合的方法[15][16]。宮頸癌的篩查技術主要包括以下幾種方法。

2.1 傳統的巴氏涂片 對于采用該技術進行診斷篩查的患者，首先臨床醫生手持刮板，以患者的宮頸外口為圓心，在鱗柱上皮交界處，輕輕刮取1周，然后將刮取物涂于玻璃片上，之后選用95%的酒精固定、染色，最后閱片[17]。根據最新的國內外研究報道，表明傳統的巴氏涂片可能會存在較高的假陰性[18]，因為巴氏涂片可能存在獲取的標本不完整、涂片厚度不均勻，以及病變細胞被過厚地覆蓋了等原因。

2.2 組織病理學判讀 病理切片的制作過程主要包括：標本采集、固定、脫水、浸蠟、包埋、切片等。采集的標本主要是來自在陰道鏡下出現可疑病變處，后續用蘇木素-伊紅染色(H.E染色)后進行閱片判讀。組織病理學陰性診斷包括：正常麟/柱狀上皮細胞，宮頸炎癥，尖銳濕疣等。組織病理學陽性診斷包括：宮頸上皮內瘤變I級(CINI)、CINII級、CINIU級、宮頸原位癌(CIS)和宮頸浸潤癌等[19][20][21]。

2.3 HPV檢測 HPV的檢測被稱為宮頸癌篩查的最常見手段[22]。現在對HPV檢測方法有多種，例如高危型的HPV必須用較高的敏感度實驗來完成檢測，我們通常采用第二代雜交捕獲實驗法（Hybird CaptureⅡ），它可同時檢測高危型HPV的13種類型，并且有較寬的HPV檢測譜。因此，通過高危型HPV檢測技術和細胞學聯合運用進行宮頸癌和CIN的篩查，可以實現對大范圍人群的HPV宮頸癌風險預測的普查，可以判之宮頸癌發病的風險指數以及時間間隔。并且HPV測定在預測CKC術后殘留或復發中有重要的價值[23][24]。

2.4 液基薄層細胞學檢查（TCT） 該技術是選用特制的毛刷，將宮頸脫落細胞洗入小瓶中，小瓶中裝有細胞保存液，毛刷于小瓶中攪拌攪動數十秒棄之，再通過高精密度過濾膜過濾后，取濾后的上皮細胞制成直徑為20mm薄層細胞于載玻片上，95%酒精固定，經巴氏染色、觀察[25]。按聯合2001年國際癌癥協會(NCI )推薦的TBS (The Bethesda System)分類標準作出診斷[26]。敏感性為90.1%，特異性為94.1%。

2.5 HC-II高危型HPV DNA檢測 HPV DNA檢測采用Hybrid Capture 2 (HC2)的方法(Digene Corporation，MD)。這項篩查技術是對13種高危型和5種低危型的HPV病毒進行檢測，它是第二代基因雜交捕獲技術，擁有較強的靈敏度，lpg HPV DNA相當于100000 HPV當量。該技術主要由布板、變性、雜交、雜交捕獲及檢測等操作方法組成。HPV DNA測試陽性為cutoff值大于1.0[27]。敏感性為97%，特異性為88.3%。

3 篩查現狀

自1941年起巴氏圖片法就作為一種宮頸癌早期篩查手段被引入到醫學界，自此這項技術在世界大范圍較快地發展起來，該技術的廣泛推行使得早期癌前病變檢出率大幅度的提高，很大程度上降低了宮頸癌癌癥的發病率和死亡率[28-31]。但巴氏細胞學涂片的準確性受諸多因素的影響，準確率較低，存在50%假陰性。組織病理學與巴氏涂片法類似，會因操作方法的影響因素導致準確率不高[32]。宮頸癌篩查中HPV檢測是目前應用較多的一種方法，它是驗證宮頸癌發生、發展的必要因素，也可作為檢測高危型HPV的一種重要的篩查手段，這對宮頸癌篩查診斷以及治療具有較高的意義和價值[33]。在臨床中，對高危人群和宮頸疾病患者定期做HPV感染及亞型的篩查工作，這對于診斷、預防和治療宮頸癌具有重大的意義[34]。當前在國際上較為高效的宮頸癌檢測方法分為兩種：HC-II檢測和宮頸液基薄層細胞學(TCT)檢測。這兩種方法也是宮頸癌檢測中靈敏度、特異度、準確性、陽性和陰性預測值的測定的首選方案[35]。

目前應用在宮頸癌方面的診斷篩查方法有很多種，無論是何種方法它都有自身的優勢與不足，所以我們對患者進行治療時，要根據其自身實際情況，考慮地域、身體狀況的不同和經濟水平的差異，從而選擇適當篩查方法，以期得到最佳的篩查效果。