婦科腫瘤中宮頸癌高危因素及篩查研究進展

中國人民解放軍211醫(yī)院（150080）張怡 張倩 梁悅

近年來，發(fā)展中國家爆發(fā)宮頸癌的發(fā)病率已經(jīng)領跑于世界的首位，我國每年發(fā)病人數(shù)約占世界發(fā)病總數(shù)的1/3左右[1]。隨著宮頸癌篩查的不斷發(fā)展，宮頸癌的發(fā)病率明顯下降。在過去的幾十年里宮頸癌的死亡率仍處于發(fā)展中國家首位，而發(fā)達國家已經(jīng)減少了70%左右[2]。我國由于人口基數(shù)較大，每年宮頸癌新發(fā)病例人數(shù)約在13萬以上，這其中至少有2萬～3萬婦女死于宮頸癌，因此宮頸癌的防治任務十分艱巨[3]。在大多數(shù)發(fā)展中國家和地區(qū)，宮頸癌的發(fā)病率及死亡率仍然居高不下，其中重要的原因是缺乏對宮頸癌癌前病變和早期癌癥的篩查機制，或因財力不足難以使廣大適齡婦女享有規(guī)范的篩查服務，且篩查質(zhì)量欠佳[4]。宮頸癌疾病的發(fā)生與人乳頭瘤的病毒（HPV）的關系較為密切。宮頸癌發(fā)生病變之前主要原因是因為持續(xù)感染高危類型的人乳頭瘤病毒，這也成為癌前病變發(fā)生的必要因素。目前認為持續(xù)地感染了高危型的此病毒，是誘發(fā)癌前病變和癌變的根本原因。因此，宮頸癌的早期診斷十分重要[5]。

1 引發(fā)宮頸癌的病因

1.1 HPV感染 HPV是一種具有種屬特異性的嗜上皮病毒，大約包含8000個堿基對，屬于雙鏈閉環(huán)的小DNA病毒。截止到目前，有120多種HPV基因型被醫(yī)學界所發(fā)現(xiàn)，這其中包含大約40個和生殖道感染密切相關的基因，根據(jù)它們的致癌類型，可以將它們分為高危(致癌)型、可能致癌型和低危型HPV。高危型中與宮頸癌的致癌密切相關的基因是HPV16、18、31、33 ，其中以HPVl6、18 兩型最為顯著。Rion等檢測證實宮頸癌中這兩型DNA病毒的檢出率達70%以上。其中宮頸鱗癌中多為HPV16型，宮頸腺癌中多為HPV18型，而在濕疣等良性病變中發(fā)現(xiàn)的大多都是低危型的。高危型包括HPV16，18，31，33，35，39，45，52，56，58 等可誘發(fā)全身多部位癌變?nèi)鏑IN Ⅱ、CIN Ⅲ和宮頸癌等。Mattheus等報道，99.7%的宮頸癌患者可檢出高危型的HPV[6]。

1.2 性生活 生活中如早婚、早育、性交頻繁、性伴侶過多、多產(chǎn)、宮頸糜爛、精神刺激等都是可誘發(fā)宮頸癌變的原因[7][8]。黃諾潔等[9]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)43例患有宮頸癌的年輕婦女中，有11例性生活的年齡均小于20歲，占其宮頸癌總數(shù)的25.6%，年齡的大小與宮頸癌的形成比率成反比。第一次性交時間越早，越易引起宮頸癌的形成[10]。

1.3 生活條件 相對于發(fā)達中國家而言，宮頸癌在發(fā)展國家中發(fā)病率可謂相對較高，農(nóng)村比城鎮(zhèn)宮頸癌發(fā)病率要高得多，這主要是由于農(nóng)村生活衛(wèi)生條件差、人們衛(wèi)生意識不強，醫(yī)療衛(wèi)生資源、設施匱乏，就醫(yī)晚，診療水平、條件有限等[11][12][13]。

1.4 吸煙 一項研究顯示，隨訪2年，發(fā)現(xiàn)吸煙者比不吸煙者HPV持續(xù)感染的風險高兩倍，因為吸煙會加速宮頸感染的進程。年輕女性中，暴露有童年吸二手煙史的都會持續(xù)增加病變的風險[14]。

2 宮頸癌診斷方法

在日常生活中，我們應該抱有早預防早治療的理念來看待宮頸癌。前期我們必需要做好宮頸癌的篩查工作。為了最大程度的減輕宮頸癌疾病對女性健康和生命的危害，我們應該盡量選擇多種篩查技術相結合的方法[15][16]。宮頸癌的篩查技術主要包括以下幾種方法。

2.1 傳統(tǒng)的巴氏涂片 對于采用該技術進行診斷篩查的患者，首先臨床醫(yī)生手持刮板，以患者的宮頸外口為圓心，在鱗柱上皮交界處，輕輕刮取1周，然后將刮取物涂于玻璃片上，之后選用95%的酒精固定、染色，最后閱片[17]。根據(jù)最新的國內(nèi)外研究報道，表明傳統(tǒng)的巴氏涂片可能會存在較高的假陰性[18]，因為巴氏涂片可能存在獲取的標本不完整、涂片厚度不均勻，以及病變細胞被過厚地覆蓋了等原因。

2.2 組織病理學判讀 病理切片的制作過程主要包括：標本采集、固定、脫水、浸蠟、包埋、切片等。采集的標本主要是來自在陰道鏡下出現(xiàn)可疑病變處，后續(xù)用蘇木素-伊紅染色(H.E染色)后進行閱片判讀。組織病理學陰性診斷包括：正常麟/柱狀上皮細胞，宮頸炎癥，尖銳濕疣等。組織病理學陽性診斷包括：宮頸上皮內(nèi)瘤變I級(CINI)、CINII級、CINIU級、宮頸原位癌(CIS)和宮頸浸潤癌等[19][20][21]。

2.3 HPV檢測 HPV的檢測被稱為宮頸癌篩查的最常見手段[22]。現(xiàn)在對HPV檢測方法有多種，例如高危型的HPV必須用較高的敏感度實驗來完成檢測，我們通常采用第二代雜交捕獲實驗法（Hybird CaptureⅡ），它可同時檢測高危型HPV的13種類型，并且有較寬的HPV檢測譜。因此，通過高危型HPV檢測技術和細胞學聯(lián)合運用進行宮頸癌和CIN的篩查，可以實現(xiàn)對大范圍人群的HPV宮頸癌風險預測的普查，可以判之宮頸癌發(fā)病的風險指數(shù)以及時間間隔。并且HPV測定在預測CKC術后殘留或復發(fā)中有重要的價值[23][24]。

2.4 液基薄層細胞學檢查（TCT） 該技術是選用特制的毛刷，將宮頸脫落細胞洗入小瓶中，小瓶中裝有細胞保存液，毛刷于小瓶中攪拌攪動數(shù)十秒棄之，再通過高精密度過濾膜過濾后，取濾后的上皮細胞制成直徑為20mm薄層細胞于載玻片上，95%酒精固定，經(jīng)巴氏染色、觀察[25]。按聯(lián)合2001年國際癌癥協(xié)會(NCI )推薦的TBS (The Bethesda System)分類標準作出診斷[26]。敏感性為90.1%，特異性為94.1%。

2.5 HC-II高危型HPV DNA檢測 HPV DNA檢測采用Hybrid Capture 2 (HC2)的方法(Digene Corporation，MD)。這項篩查技術是對13種高危型和5種低危型的HPV病毒進行檢測，它是第二代基因雜交捕獲技術，擁有較強的靈敏度，lpg HPV DNA相當于100000 HPV當量。該技術主要由布板、變性、雜交、雜交捕獲及檢測等操作方法組成。HPV DNA測試陽性為cutoff值大于1.0[27]。敏感性為97%，特異性為88.3%。

3 篩查現(xiàn)狀

自1941年起巴氏圖片法就作為一種宮頸癌早期篩查手段被引入到醫(yī)學界，自此這項技術在世界大范圍較快地發(fā)展起來，該技術的廣泛推行使得早期癌前病變檢出率大幅度的提高，很大程度上降低了宮頸癌癌癥的發(fā)病率和死亡率[28-31]。但巴氏細胞學涂片的準確性受諸多因素的影響，準確率較低，存在50%假陰性。組織病理學與巴氏涂片法類似，會因操作方法的影響因素導致準確率不高[32]。宮頸癌篩查中HPV檢測是目前應用較多的一種方法，它是驗證宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的必要因素，也可作為檢測高危型HPV的一種重要的篩查手段，這對宮頸癌篩查診斷以及治療具有較高的意義和價值[33]。在臨床中，對高危人群和宮頸疾病患者定期做HPV感染及亞型的篩查工作，這對于診斷、預防和治療宮頸癌具有重大的意義[34]。當前在國際上較為高效的宮頸癌檢測方法分為兩種：HC-II檢測和宮頸液基薄層細胞學(TCT)檢測。這兩種方法也是宮頸癌檢測中靈敏度、特異度、準確性、陽性和陰性預測值的測定的首選方案[35]。

目前應用在宮頸癌方面的診斷篩查方法有很多種，無論是何種方法它都有自身的優(yōu)勢與不足，所以我們對患者進行治療時，要根據(jù)其自身實際情況，考慮地域、身體狀況的不同和經(jīng)濟水平的差異，從而選擇適當篩查方法，以期得到最佳的篩查效果。