經皮冠狀動脈干預前靜脈注射尼可地爾可以預防冠狀動脈慢溢流現象

北京四環科寶制藥有限公司（100070）高萬峰（譯）

1 方法

1.1 患者 我們于2004年11月～2005年12月期間在國立醫院岡山醫療中心的心血管內科，進行了一項雙盲，隨機對照前瞻性臨床試驗，將患者分為以下兩組：急性冠狀動脈綜合癥（ACS)組和非急性冠狀動脈綜合癥（ACS）組。ACS組包括急性心肌梗塞（AMI）和不穩定型心絞痛（UAP）患者，非ACS組由穩定型心絞痛（SAP）患者組成。急性心肌梗死（AMI）的診斷特征是胸痛發作持續30分鐘以上，但最長不超過24小時，至少有兩個連續的心電圖ST段抬高，并且兩倍以上的肌酸激酶（CK）高于正常的最大峰范圍。根據美國心臟協會（AHA）分級，不穩定型心絞痛（UAP）定義為典型的心前區胸部疼痛，血管造影證實狹窄程度大于75%和無血清CK的增加；穩定型心絞痛（SAP）定義是典型的心前區胸骨后疼痛，只在工作和冠心病發作時癥狀加重，以及由狹窄的血管造影結果加以驗證。

冠狀動脈造影標準是一種被操作者可視化的估計。在本研究中，對于心臟收縮血壓（BP）小于80毫米汞柱的患者，以及在過去經歷了冠狀動脈旁路移植術或者或研究過程中經歷了PCI手術的患者均被排除在外。所有患者均簽署了知情同意書參與本研究。該研究方案經醫院倫理委員會批準。

1.2 初步研究確定有效劑量尼可地爾的協議為了確定尼可地爾的有效劑量，光譜峰值速度（APV）的時間使用0.014的定義。為12例有冠狀動脈75%狹窄的患者分別給予靜脈注射1，3，6mg尼克地爾，多普勒測定其心臟速率（HR）和血壓。那些在2004年10月份由于穩定型心絞痛而進行過PCI手術治療的患者被入選做初步研究。這些患者在后續的主要研究被排除在外。多普勒導絲用于測定遠端的狹窄病變。對多普勒導絲的音頻信號進行市售系統處理，以確定APV值。每間隔5分鐘分別完成20秒靜脈注射尼可地爾。所有患者也給了書面知情同意參與這項研究。

1.3 主要研究以評估尼可地爾在大量病人靜脈內給藥的藥效 通過隨機盲法，450例患者被隨機分配到尼可地爾組或者對照組。被安排進行急診PCI手術為治療急性冠狀動脈綜合癥（其中64例急性心肌梗塞和44例不穩定型心絞痛）或選擇性PCI為非急性冠狀動脈綜合癥患者（300例穩定型心絞痛患者）共有408例患者，在一個支架植入之前分別給予對照組20ml0.9%的生理鹽水，尼可地爾組給予20ml的0.9%生理鹽水（其中溶解6mg尼可地爾）。該研究所涉及的隨機化時間表，是根據計算機生成的隨機序列，使用按順序編號的信封進行密封處理。由未參與這項研究的人準備信封，并把它們放置在研究人員的實驗室。獲得知情同意后，由PCI手術心臟病專家要求沒有參與實驗的研究人員來打開下一個信封和獨立地準備和管理藥物。雙盲是通過在這兩個群體中實現使用相同小瓶裝有無色透明的溶液實現的。由其他研究者負責處理或評估整個過程，患者不知道治療分配的具體安排。尼可地爾組中的患者為206例（包括47例ACS患者和159例非ACS患者）和對照組的患者共有202例（包括61例ACS患者和141例非ACS患者）。在找到動脈之后，注射肝素（100U/kg）。如果持續時間超過60分鐘，后續注射肝素。初始造影前，對所有患者的給予2～5毫克硝酸異山梨醇酯的冠狀動脈給藥，以達到最大程度舒張。除了尼可地爾之外，硝酸異山梨醇酯是在支架植入術前使用的唯一藥物。（沒有患者接受了溶栓或遠端保護或接收的糖蛋白IIb / IIIa抑制劑，腺苷或維拉帕米）。在后導絲越過狹窄病變，在支架植入前1分鐘對尼可地爾組進行20秒靜脈注射6毫克的尼可地爾。幾乎所有的患者進行支架植入術。由于靶向血管過于狹小不能進行支架植入手術，有6例非ACS患者（其中尼可地爾組3例，對照組3例）只進行球囊擴張術。這些患者在第一只球囊膨脹之前1分鐘給予尼可地爾注射給藥。氣球擴張前后由操作者自行決定。患者被要求在急性PCI手術之前至少3天，開始用阿司匹林（100mg /天）和噻氯匹定（200mg/天）聯合抗血小板治療。

支架植入手術后冠狀動脈慢溢流和無復流現象的發生率是本研究的主要考察點。在僅僅接受球囊血管成形術的6例患者，從第一只氣球開始膨脹后被評價效果。血管造影得到的cTFC值用于評價冠脈流。通過安裝框架計數器，cTFC用標準化的遠端的冠狀動脈所需的造影劑的幀數表示。在這項研究中，拍攝速度為15幀/秒。在不存在機械性梗阻的情況下，cTFC值大于20幀即被定義為冠狀動脈慢溢流，冠脈流速急速減小至少一級被定義為無復流現象。造影劑是通過手工注入。由兩位經驗豐富的不了解具體的試驗安排的人員負責cTFC定量計數。

第二個區分點是ACS組和非ACS組兩組患者的術后冠狀動脈慢溢流現象的發生率、cTFC、心肌梗死患者血清CK和CK-MB最大值、靶血管血運重建（TVR）以及PCI治療后12個月里的主要心臟不良反應。PCI治療后48h里，每6h測定一次血清CK和CK-MB值，并從中選擇最大測定值。當血管造影結果顯示有癥狀的病灶狹窄大于75%（根據AHA分級）或者負荷心肌灌注顯像顯示無癥狀的病灶時進行血運重建術。主要心臟不良反應，包括心血管疾病死亡，其他死亡，以及計劃之外的由于充血性心臟衰竭而入院的病例。隨訪數據是通過醫院記錄的表格和電話回訪獲得的，其中尼可地爾組缺失21例，對照組缺失23例患者。

1.4 統計分析 樣本量是由尼可地爾組的冠狀動脈慢溢流發生率為6%，對照組發生率為15%，其中80%的統計數據均在5%的顯著水平確定的。該假設是基于先前的研究結果，參照ACS和非ACS患者PCI治療期間無復流現象的發生率。綜上所述，我們估算總的研究樣本是406例患者。

所有數據都用均值加減標準差表示。

兩組用連續變量的非配對t檢驗，分類變量通過Fisher精確檢驗或x2檢驗分類變量。我們通過計算連續數據二元結果的差異和相對風險的影響估計治療效果。 我們還計算了它們的相應的95%置信區間（CI）。所有統計檢驗是雙側檢驗，P<0.05有顯著的統計學差異。

2 結果

2.1 初步研究 與1mg，3mg劑量相比，靜脈注射6毫克尼可地爾能夠顯著提高APV值而不會引起血流動力學不穩定。尼可地爾組沒有威脅生命的心率不齊事件發生。

2.2 患者特征 目標病灶總數為408例，其中尼可地爾組47例ACS患者和159例非ACS患者，對照組61例ACS患者和141例非ACS患者。尼可地爾組和對照組口服藥物之前的患者基礎特征差異不大。

2.3 血流動力學 支架植入后不久，尼可地爾組和對照組患者的收縮壓，舒張壓以及心率無顯著性差異。尼可地爾組沒有顯著的低血壓現象需要給予升壓藥或者其他緊急治療的情況。

2.4 后續的慢溢流現象和無復流現象的發生率 尼可地爾組后續的冠狀動脈慢溢流現象的發生率顯著低于對照組，分別是4.4%和17.8%。造影無復流現象并沒有出現在已登記的患者身上。對SCF的現象認識上，突然關閉，夾層，痙攣，或者是顯著狹窄于原來的靶病變顯然是至關重要的。

2.5 后續的SCF現象在尼克地爾組和對照組的發生率 尼可地爾組（包括ACS患者非ACS患者）的后續冠狀動脈慢溢流現象的發生率與對照組相比，均低于對照組（分別為4.3% vs 26.2%，4.4%和14.2%）。

2.6 校正的TIMI幀數（Corrected TIMI frame count） 尼可地爾組的CTFC顯著低于對照組（分別為10.5±5.6 vs 12.8±7.4）。無論ACS患者和非ACS患者，尼可地爾組的CTFC值均顯著比對照組小（11.7±5.8 vs 14.9±9.8和10.2±5.5 vs 12.1±6.3）

2.7 急性心肌梗死病人的血清最大肌酸激酶和肌酸激酶同工酶 尼可地爾組的急性心肌梗死患者數目為27例，對照組為37例。尼可地爾組的血清最大肌酸激酶和肌酸激酶同工酶均較對照組低（分別為1767±1272 vs 2974±2484 IU/mL and 166±122 vs 260±180IU/mL）。

2.8 靶血管血運重建 靶血管血運重建率：對于ACS（急性冠脈綜合癥）患者，尼可地爾組顯著低于對照組（分別為10.3%，30.4%）。

2.9 在經皮冠脈手術干預治療（PCI）的12個月里發生的主要心臟不良事件 在PCI治療后的12個月里發生的主要心臟不良事件。其中心血管疾病死亡，所有死亡事件以及計劃外的由于日益惡化的充血性心力衰竭入院事件在尼可地爾組和對照組之間均無明顯差別。

3 討論

本研究的主要發現是，在PCI治療之前立即靜脈注射6mg的尼可地爾能夠顯著抑制冠狀動脈慢溢流現象，且不會引起其他不良反應。

據報道，慢溢流現象和無復流現象是PCI治療的嚴重并發癥，大概發生于11.5%～37%的急性冠狀動脈綜合癥患者。盡管無論是ACS患者還是非ACS患者血運重建后都會發生冠狀動脈慢溢流現象，非ACS患者發生冠狀動脈慢溢流現象的頻率尚未闡明。本研究中，有14.2%的未進行靜脈注射尼可地爾的非ACS患者發生了術后冠狀動脈慢溢流現象。我們選擇目標動脈中的CTFC作為冠狀動脈流評價的定量指標。CTFC既作為連續變量又作為分類變量被評價。據Antman等人報道，95%冠狀動脈流的上限是28幀，TIMI 3和TIMI 2之間的斷點是40幀。由于他們的研究用的拍攝速度是30幀/秒，而我們的研究用的是15幀/秒，所以最終采用20幀作為冠狀動脈慢溢流和正常冠脈流的區分點。cTFC用以血管造影結果的比較可能優于TIMI分級的使用。根據我們的研究結果，對于非ACS患者而言，能夠阻止冠狀動脈慢溢流的方法應該進一步加以討論。

根據一些研究，ACS患者發生無復流或冠狀動脈慢溢流的頻率明顯低于那些接受冠狀動脈注射或靜脈滴注尼可地爾的患者。我們的研究與之前不同于尼可地爾的給藥方法。我們采用的給藥方法不但簡便易行，也能有效阻止冠狀動脈慢溢流現象的發生。2003年，Matsuo等人報道，在氣囊成形術之前5分鐘靜脈注射尼可地爾有保護心肌缺血作用。我們的研究方案是在支架植入之前1分鐘給藥尼可地爾，因為Okamura等人曾經報道，靜脈注射6mg尼可地爾能夠提高APV值和冠脈血流，最快在注射結束30秒見效并持續了4分鐘。Ishii等人報道，在PCI治療之前的20～30分鐘里靜脈滴注12mg的尼可地爾具有很好的臨床療效。在初步研究中，我們也曾試圖給予最初的3例患者靜脈注射12mg的尼可地爾，但由于這3例患者的收縮壓下降到比我們之前預期還要低的水平，該方案被終止。他們的方案是以0.4～0.6mg/min的速度靜脈滴注20～30分鐘，而我們的方案是在20秒里靜脈推注尼克地爾（以36mg/min的速度）。與冠脈內給藥相比，我們的方案在下面一點上更具優勢：在冠狀動脈完全閉塞的情況下，尼克地爾可以通過小分支或者側枝動脈輸送到邊緣區域。在J-WIND實驗中，靜脈注射尼克地爾未能減小梗死面積或再灌注損傷，其方案是先以0.067mg/kg的劑量靜脈注射尼克地爾，隨后以1.67mg/kg/min的速度靜脈滴注24h。其中尼可地爾的給藥量少于我們的研究，推測可能高劑量的用藥可以有效減小心肌梗死面積。

我們的給藥方法對于ACS患者和非ACS患者均能有效地抑制冠狀動脈慢溢流現象。增強心肌EF網絡，并通過去除雜物的自由化試用吸入未能證明在主PCI常規使用遠端保護的明確好處。與傳統的PCI策略比較，先前的研究已經說明了微循環障礙不僅僅主要是由于動脈粥樣硬化或血栓碎片遠端栓塞引起的。微循環障礙也被認為由于嗜中性粒細胞通過炎性介質的直接作用引起的心肌損傷，其中包括髓過氧化物酶，彈性蛋白酶以及PR3等。我們認為球囊閉塞遠端保護裝置不能從遠端微循環阻止以上的細胞或者體液因素。另一方面，先前的研究說明尼可地爾能減少中性粒細胞滲透進入缺血區。靜脈注射尼可地爾結合遠端保護裝置用于PCI治療過程中發生的冠脈慢溢流和無復流現象可能會更加有效。

4 研究不足之處

首先，我們測量了AMI患者的血清CK和CK-MB水平用以評價尼可地爾在急性期的效果。然而，我們不能僅僅用血清的最大CK和CK-MB水平來評估心肌梗死面積。其次，由于在PCI治療后的12個月里，心臟不良事件的發生率沒有顯著性差異，所以仍需要進一步研究。

5 結論

在PCI治療之前立即靜脈注射6毫克的尼可地爾，無論對于經歷急性PCI治療的ACS患者，還是經歷選擇性PCI治療的非ACS患者，均可以有效阻止冠狀動脈慢溢流現象。其中對于ACS患者，尼可地爾組TVR的發生率顯著低于對照組。

原文選自：Intravenous administration of nicorandil immediately before percutaneous coronary intervention canprevent slow coronary flow phenomenon[J].歐洲心臟雜志,2009,30,765～772