慢性腦缺血炎性反應機制的研究進展

曹 燕，張瓅文，孫 寧，石廣霞，王雪蕊，劉存志

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·前沿進展·

慢性腦缺血炎性反應機制的研究進展

曹 燕，張瓅文，孫 寧，石廣霞，王雪蕊，劉存志

慢性腦缺血是血管性癡呆(VD)、阿爾茨海默病(AD)和Binswanger病等多種神經系統疾病的病理基礎，具有較長的可干預時間窗，深入研究慢性腦缺血炎性反應機制對缺血性腦血管疾病的防治具有重要臨床意義。本文就慢性腦缺血炎性反應機制的研究進展進行綜述。

腦缺血；炎癥；細胞因子類；綜述

曹燕，張瓅文，孫寧，等.慢性腦缺血炎性反應機制的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(8)：1-4.[www.syxnf.net]

CAO Y，ZHANG L W，SUN N，et al.Progress on inflammatory reaction mechanism of chronic cerebral ischemia[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(8)：1-4.

慢性腦缺血是一種由長期腦血流灌注不足導致的病理狀態，是血管性癡呆(VD)、阿爾茨海默病(AD)和 Binswanger病等多種神經系統疾病的病理基礎[1-2]。慢性腦缺血常伴有腦白質脫髓鞘、腦梗死和血管性認知功能障礙等，其與急性缺血性腦卒中相比，具有較長的可干預時間窗。故深入研究慢性腦缺血的發病機制對缺血性腦血管疾病的防治具有重要的臨床意義。慢性腦缺血的主要病理學改變為神經元凋亡、炎性反應、氧化應激反應、能量代謝障礙、膽堿能功能紊亂等[3]。其中，炎性反應在慢性腦缺血損傷的發病機制中發揮著重要作用。臨床研究表明，慢性腦缺血可導致VD患者血漿和腦脊液中炎性因子水平明顯升高[4]。本文通過分析和總結國內外慢性腦缺血損傷的炎性反應機制研究進展，為臨床防治慢性腦缺血損傷提供參考，現報道如下。

1　膠質細胞的活化

膠質細胞可通過直接調控神經元間突觸聯系來維持神經元微循環穩態，其與神經元共同參與學習和記憶過程。膠質細胞活化是中樞神經系統炎性反應的關鍵，其通過產生自由基、改變血管舒縮性、釋放細胞因子和趨化因子等而引起或加重顱腦損傷。

1.1小膠質細胞小膠質細胞作為中樞神經系統的免疫細胞，可由靜息態進入活化態，其是神經炎癥發生的標志。慢性腦缺血發生2周后，小膠質細胞自噬途徑啟動，會誘導白質病變，引發炎性反應，進一步加重認知功能損傷[5]。有研究表明，慢性腦缺血發生第6周和第8周，大鼠海馬和皮質區域出現小膠質細胞活化，表現為細胞染色加深，胞體增大，突起增多、變短，呈“阿米巴樣”改變[6]。有研究表明，小鼠腦組織慢性腦缺血發生約13周后，小膠質細胞仍處于激活狀態[7]；而嚴重慢性腦缺血發生17周后，小膠質細胞功能受損，其清除β淀粉樣蛋白功能下降，可能與AD的發病機制有關[8]。

1.2星形膠質細胞星形膠質細胞是中樞神經系統數量最多的免疫細胞。在正常生理條件下，星形膠質細胞為神經元提供代謝和營養支持，維持神經元的正常功能。有研究表明，慢性腦缺血發生8周后，星形膠質細胞數量明顯增多，染色光密度增大，表達量增高，這種變化持續至24周后達高峰，第16周時出現膠質瘢痕，可抑制軸突再生，造成不可逆損傷[9]。另外，星形膠質細胞與腦內谷氨酸代謝有關[10]，可清除突觸間隙的谷氨酸。慢性腦缺血發生10周后，星形膠質細胞數量進一步增多，海馬組織對谷氨酸的攝取減少，可能造成認知功能損傷[11]。

2　炎性遞質的釋放

炎性遞質的產生可誘導白細胞浸潤、影響神經膠質細胞表達，其參與腦缺血后炎性損傷過程。另外，炎性遞質可作為內皮細胞活化的信號，刺激細胞黏附分子的產生。有研究表明，血清炎性遞質水平與缺血性腦血管疾病患者腦動脈狹窄的發生發展及其狹窄程度密切相關[12]。

2.1腫瘤壞死因子α(TNF-α)TNF-α屬于前炎性因子，其具有神經毒性作用，是炎性反應的起始因子。VD患者血清TNF-α和白介素1β(IL-1β)水平高于正常人，低于AD患者[13]。慢性腦缺血大鼠腦組織TNF-α和IL-1β水平高于正常腦組織[14]，其大量表達可以加劇血管炎性反應，增加興奮性神經遞質的釋放，進一步誘導細胞壞死并加重早期腦梗死[15]。有研究發現，TNF-α和IL-1β水平與腦缺血后的線粒體凋亡導致的細胞凋亡有關[16]。慢性腦缺血會引起腦組織和血清TNF-α水平升高[17-18]；腦組織中TNF-α的表達滯后于血清，但表達量遠高于血清[19-20]。

2.2IL-1β活化的星形膠質細胞、少突膠質細胞等均可分泌IL-1β，其可促進黏附分子的表達，從而加重局部炎性反應。慢性腦缺血發生后，缺血側腦組織中IL-1β水平升高，于1 d后達最大值，后逐漸減少，1周后恢復至參考范圍[19]。有研究表明，慢性腦缺血大鼠造模1周后，皮質及海馬等部位IL-1β水平較高，而造模2周后腦室周圍白質、胼胝體等區域IL-1β水平較高[17]。有研究表明，慢性腦缺血發生第12周和第17周，海馬和皮質區域IL-1β蛋白及mRNA表達水平均高于假手術組[18-21]。IL-1β在慢性腦缺血發生后不同時間點的表達量不同，提示慢性腦缺血發生后不同時期炎性反應程度存在差異。

2.3白介素6(IL-6)慢性腦缺血發生后大量釋放IL-6，可造成腦組織損傷；VD患者腦脊液中IL-6水平升高[4]。慢性腦缺血發生2 h后IL-6釋放增加，24 h達峰值，3 d后恢復至參考范圍，而7 d后IL-6水平再次呈上升趨勢[19]。有研究表明，慢性腦缺血發生后第4周胼胝體、第9周海馬IL-6水平均高于假手術組[22-23]，提示IL-6的延遲增多可能與腦缺血早期釋放IL-1β、TNF-α等炎性因子有關[24]。

2.4黏附分子黏附分子介導的黏附過程參與缺血性腦損傷，腦缺血時產生的炎性因子可誘導血管內皮細胞黏附分子的表達，也可誘導中性粒細胞和單核細胞趨化因子的產生。黏附分子表達上調是炎性反應中白細胞黏附并透過血管屏障的起始因素。有研究表明，在慢性腦缺血大鼠腦血管內皮中，細胞間黏附分子1(ICAM-1)和血管細胞黏附分子1(VCAM-1)含量均明顯增高，當ICAM-1和VCAM-1受到抑制時可改善大鼠的認知功能[25-26]。提示認知功能障礙可能是由于微血管炎性反應參與慢性腦缺血引起。

3　炎癥通路的激活

慢性腦缺血發生后，細胞內核轉錄因子-κB(NF-κB)、Janus激酶-信號轉導和轉錄激活因子(JAK/STAT)、Toll樣受體/髓樣分化因子88(TLRs/MyD88)信號通路以及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等相關信號通路激活均會介導炎性反應。

3.1NF-κB信號通路NF-κB是炎性反應中重要的轉錄因子，可與多種炎性反應基因的啟動子結合。慢性腦缺血發生時NF-κB因TNF-α等炎性因子作用而活化，并快速易位進入細胞核內，促進細胞因子及黏附分子等炎性酶類靶基因的表達，導致腦內微血管和海馬區的炎性反應，造成神經元損傷[27-28]。慢性腦缺血發生后7 d，海馬NF-κB P65蛋白和mRNA均達到峰值[20]。NF-κB活化后進入細胞核內與炎性反應關鍵酶——環氧合酶2(COX-2)啟動子區域的NF-κB結合位點結合，可促進COX-2基因的轉錄表達，增加炎性因子的釋放；有臨床數據表明，慢性腦缺血患者的大腦小膠質細胞COX-2表達上調，可能與缺血后腦組織損傷和認知功能障礙有關[29-30]。

3.2JAK/STAT信號通路JAK/STAT信號通路是一條由細胞因子刺激激活的信號轉導通路，可參與細胞的增殖分化、凋亡及免疫調節等生理過程。JAK/STAT信號通路的傳遞由3個成分組成，即酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT。在慢性腦缺血引發的炎性反應中，JAK/STAT家族的調控對神經元凋亡具有重要作用。有研究表明，慢性腦缺血的大鼠皮質和海馬中廣泛分布著信號轉導和轉錄激活因子1(STAT1)蛋白陽性細胞[31]。慢性腦缺血發生后，膠質細胞內JAK活化，誘導信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)核轉位，同時誘導膠質細胞釋放炎性因子，導致軸突-膠質細胞連接完整性中斷，影響神經元功能，造成認知功能障礙[32]。

3.3TLRs/MyD88信號通路TLRs/MyD88信號通路作為調節膠質細胞炎性反應的主要信號通路，海馬TLR4和MyD88在慢性腦缺血狀態下激活，促進IL-1β和IL-6等炎性因子的釋放，引起炎性損傷[33]。慢性腦缺血發生后可導致Toll樣受體4(TLR4)增多，激活其下游信號轉導通路元件MyD88的表達，同時不改變Toll樣受體2(TLR2)和TLRs的干擾素活化因子(TRIF)的表達[34]。有研究表明，TLR4受體敲除可減輕腦缺血造成的炎性反應[35]，提示慢性腦缺血可激活具有MyD88依賴性的TLR4信號通路。

3.4MAPK信號通路MAPK信號通路由上游激活蛋白、MAPK激酶的激酶和MAPK激酶組成，且依次激活，共同調節細胞生長、分化和炎性反應等多種生理病理過程。慢性腦缺血發生后會出現MAPK家族的高度磷酸化[36-38]，這種MAPK信號通路的激活可上調IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性因子水平[22，33]。故臨床采用抑制劑阻斷MAPK信號通路時，促炎因子明顯減少[39-40]。

4　小結

慢性腦缺血損傷的病理過程十分復雜，主要由長期腦低灌注造成細胞內氧和葡萄糖的缺失引起氧化應激、炎性反應、線粒體功能障礙和白質損傷等[41]，其中，炎性反應扮演了重要角色。小膠質細胞和星形膠質細胞的免疫細胞活化伴隨著IL-1β、TNF-α等炎性因子及黏附分子的合成及分泌，NF-κB、JAK/STAT等信號通路的激活會觸發炎癥級聯反應[42]，導致胼胝體和海馬白質損傷和神經元-突觸丟失，最終導致認知功能下降[43]。故抑制慢性腦缺血后炎癥級聯反應可能是改善腦缺血損傷后認知障礙的潛在治療靶點，這為防治慢性腦缺血損傷提供了新思路。故如何抑制炎性反應以及炎性反應時間點是今后研究的一個新方向。

文獻檢索策略

英文文獻通過PubMed進行檢索，檢索公式：(chronic cerebral ischemia OR chronic cerebral hypoperfusion)AND inflammation；中文文獻通過中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺、維普網進行檢索，先以“慢性腦缺血”為檢索詞獲得相關文獻后再以“炎癥”為關鍵詞進行二次檢索。中英文檢索均輔以人工檢索，文獻檢索時間截止至2016年5月。文獻納入標準：(1)國內外公開發表的與慢性腦缺血炎性反應機制相關的研究報道；(2)臨床研究類文獻和動物實驗類文獻。文獻排除標準：(1)資料來源不清，綜述及會議論文、學位論文；(2)重復發表文獻(選擇最先發表的文獻)。檢索完成后逐一閱讀納入文獻并匯總實驗設計、研究方向及最新進展。

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(本文編輯：李潔晨)

Progress on Inflammatory Reaction Mechanism of Chronic Cerebral Ischemia

CAOYan，ZHANGLi-wen，SUNNing，SHIGuang-xia，WANGXue-rui，LIUCun-zhi.

AcupunctureCenterofBeijingChineseMedicineHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，Beijing100010，China

LIUCun-zhi，AcupunctureCenterofBeijingChineseMedicineHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，Beijing100010，China；E-mail：lcz623780@126.com

Chronic cerebral ischemia is the pathologic basis of multiple nervous system disease，including vascular dementia，Alzheimer disease，Binswanger disease and so on，but it has relatively long intervention time-window，so in-depth study for inflammatory reaction mechanism of chronic cerebral ischemia has important clinical significance for prevention and treatment of ischemic cerebrovascular disease.This paper reviewed related research progress on inflammatory reaction mechanism of chronic cerebral ischemia.

Brain ischemia；Inflammation；Cytokines；Review

國家自然科學基金面上項目(81473501)；國家自然科學基金青年科學基金項目(81303122)

100010北京市，首都醫科大學附屬北京中醫醫院針灸中心(曹燕，石廣霞，王雪蕊，劉存志)；山東中醫藥大學針灸推拿學院(曹燕，張瓅文，孫寧)

劉存志，100010北京市，首都醫科大學附屬北京中醫醫院針灸中心；E-mail：lcz623780@126.com

R 743.31

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.001

2016-06-07；

2016-08-19)