血管性認知障礙早期診斷的研究進展

王苗苗，劉曉林

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血管性認知障礙早期診斷的研究進展

王苗苗，劉曉林

目的血管性認知障礙(VCI)涵蓋從輕度認知障礙到癡呆全過程，近年來其發病率逐年增高，且癡呆患者由于嚴重的認知功能障礙而喪失了治療機會，嚴重影響患者的生活質量，因此，早期診斷VCI具有重要的臨床意義。本文介紹了臨床評估、神經影像學檢查、神經心理評估、生物學標志物等在VCI早期診斷中的應用價值，以期為早期診斷VCI提供參考。

認知障礙；診斷；神經成像；神經心理學；生物學標志物

王苗苗，劉曉林.血管性認知障礙早期診斷的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(8)：5-8.[www.syxnf.net]

WANG M M，LIU X L.Progress on early diagnosis of vascular cognitive impairment[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(8)：5-8.

腦血管疾病和認知障礙均為老年人群高發性疾病，其中腦血管疾病被認為是導致患者出現認知障礙和癡呆的常見病因，其可單獨或與其他神經退行性疾病共同存在。近年來，由于血管性因素引發的認知障礙發病率逐年上升。有研究表明，約1/2的卒中患者會出現卒中后認知障礙，其中約1/3的患者會發展為癡呆，且其發生率隨年齡的增長而增高[1]。血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指由腦血管疾病危險因素(高齡、高血壓、高脂血癥、糖尿病等)、明顯腦血管疾病(腦梗死、腦出血等)或不明顯腦血管疾病(腦白質疏松、慢性腦缺血等)引起的從輕度認知障礙到癡呆的一大類綜合征[2]。這一概念的提出旨在早期發現、早期干預并阻止認知障礙患者病情的進展。VCI在早期階段可預防及逆轉，因此，早期確診極其重要。本文介紹了臨床評估、神經影像學檢查、神經心理學和生物學標志物在VCI診斷中的特點和用途，以便為早期診斷VCI提供參考。

1　臨床評估

VCI診斷必須具備兩大因素，即存在認知障礙和血管性因素，且二者之間存在因果關系[2]。全面而綜合的臨床評估是臨床醫師診斷VCI的關鍵，首先進行病史采集，對主訴有認知障礙的患者，需重點詢問其認知障礙的起病時間、外在表現、疾病進展、診療經過及轉歸、是否對日常生活能力和社會功能產生影響、有無腦血管疾病危險因素及干預措施、有無卒中病史等；另外，進行體格檢查時還需了解有無腦血管疾病的局灶或體征等?？偠灾粢M一步了解認知障礙的起病、發展過程及其與腦血管疾病和腦血管疾病危險因素的關系，需對患者進行一般體格檢查及神經系統檢查，尋找腦血管疾病的危險因素，同時排除其他可導致認知障礙的因素。

2　神經影像學檢查

2.1結構影像學結構影像學的常規檢查方法包括顱腦CT和MRI。雖然顱腦CT是應用較早的影像學技術，但其對很多疾病診斷效果不如MRI，MRI是腦血管疾病的主要檢查方法，具有較高的敏感性及分辨率，并具有與病理學診斷一致的組織敏感性和特異性，因此關于VCI的結構影像學，僅涉及MRI的研究。

2.1.1傳統MRI技術常規影像學檢查有助于尋找患者腦血管疾病的證據。VCI無特異性影像學表現，常見的與VCI相關的結構影像學特征主要包括腦梗死、腦萎縮及白質高信號[3]。常規MRI成像包括3D T1加權像、T2加權像、液體衰減反轉恢復(FLAIR)和梯度回波序列[4]，其中T1加權像是診斷神經系統疾病的一個重要指標，很多缺血性病變和腦白質病變均為低信號；T2加權像對檢測血管病變具有高敏感性；FLAIR序列常用來檢測白質高信號。盡管以上技術對組織損傷高度敏感，但無法辨別病變的病理起源(脫髓鞘性、血管性、腫瘤性等)，因此在臨床實踐和科研中需結合臨床基礎病史及其他新型MRI技術作為補充。

2.1.2新型MRI技術磁化轉移成像(MTI)是一種先進的MRI技術，已廣泛用于評估病變組織和正常腦組織的特征。MTI可半定量、可重復地辨別正常腦組織和病變組織，并可極大提高MRI的特異性。如與年齡相關的白質高信號具有異質性，其在T2加權像中表現相似，但在MTI中表現可能有差異。因此，可通過MTI進一步解釋認知障礙研究結果中白質高信號產生差異的原因。

彌散加權成像(DWI)和擴散張量成像(DTI)均是先進的MRI技術。DTI技術可定量、無創地測量腦組織中水的擴散各向異性，通過測定平均彌散率(MD)、各向導性分數等多個參數以定量評價腦白質細微結構的異常。DWI/DTI可用來評估常規MRI表現正常的腦白質細微結構變化，而腦白質的早期病變(白質萎縮或白質體積病變)與認知障礙有關[5]。DTI在診斷腦白質細微結構早期損害的表現較常規MRI敏感[6]，提示新的成像技術具有巨大的潛力，DWI/DTI有望在認知障礙發病機制的進一步研究中發揮重要作用。

2.2功能成像技術當前常用的功能成像技術包括單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)和正電子發射計算機斷層掃描(PET)，兩者均可用于評估腦血流灌注情況及物質和能量代謝。在某些情況下，PET較SPECT敏感，如VCI患者在PET成像中常顯示腦內單一或多發局灶性代謝降低和血流灌注減少。利用核醫學分子成像技術，如淀粉樣蛋白經PET成像可以揭示皮質下缺血性血管性癡呆(subcortical vascular dementia，SVD)的病理機制。功能成像技術是一種有效的早期診斷工具，可在腦結構性病變前早期診斷VCI。

2.3代謝成像技術磁共振波譜分析(MRS)是基于化學位移原理測定機體內化學成分的一種無創性技術，臨床上最常用的MRS技術是1H光譜，萘乙酸(NAA)、肌酐(Cr)是其最常檢測的代謝物，多體素二維磁共振波譜法(H-MRS)分析表明，血管性癡呆(vascular dementia，VD)患者NAA含量和NAA/Cr降低，與認知功能正常的卒中患者相比，VD患者機體內NAA含量進一步下降，NAA/Cr降低是神經功能障礙的一種標志[7]。有研究證實，質子磁共振波譜成像(1H-MRSI)可提供與VCI患者認知狀態更直接相關的信息[8]。MRS對VCI的診斷明顯早于顱腦CT與MRI，甚至DTI[9]。最新研究表明，1H-MRS代謝物的測量對多領域遺忘型輕度認知障礙和非癡呆性VCI有鑒別診斷價值[10]。

3　神經心理評估

簡明精神狀態量表(MMSE)是國內外最普及、最常用的癡呆篩查量表[11]，其操作簡單，耗時較少，適用于大樣本調查和臨床醫師對可疑癡呆患者的初步篩查。MMSE項目包括定向力、記憶力、注意力、計算力、回憶能力及語言能力，其靈敏度為71%～92%，特異度為56%～96%，陽性預測值為15%～72%，陰性預測值為95%～99%[12]。MMSE診斷癡呆的最佳截斷值為23分和24分，但MMSE也有一定的局限性，如其對于診斷輕度認知障礙的靈敏度和特異度不高，診斷的精確度受年齡、教育程度、種族等影響[13]；且其強調語言功能，非言語項目較少，對右半球功能失調和額葉功能障礙不夠敏感；缺乏對額葉執行功能的項目評估，無鑒別診斷價值，對于隨訪意義不大。

蒙特利爾認知評估量表(MOCA)是輕度認知障礙的快速篩查工具，其評定的認知域包括注意力、執行功能、記憶力、語言功能、視結構功能、抽象思維、計算和定向力，耗時約10 min。對診斷輕度認知障礙具有較高的靈敏度和特異度，可用以篩查MMSE得分正常的患者[14]。目前，國內的MOCA分為北京版、長沙版和香港版，且MOCA的最佳截斷值尚不統一。當MOCA截斷值為26分、研究對象年齡60～77歲、受教育年限3～17年時，其靈敏度為0.90，特異度為0.71，但MOCA中的部分項目并不適合文盲和低教育程度的老年患者。MOCA與MMSE的不同之處在于其涵蓋多數腦血管疾病認知領域(執行功能、注意力、專注力)，常用以診斷VCI[15]，MOCA在篩查卒中后患者VCI方面的靈敏度較MMSE更高[16]。

Addenbrooke改良認知評估量表(ACE-R)[17]是原版ACE的修改版本，其是一種簡短、可靠、有效的早期認知功能篩查工具，耗時16 min，測試5個認知領域：注意力/定向力、記憶力、流暢性、語言和視空間。推薦2個截斷值用以不同的研究目的，分別是88分(靈敏度為0.94，特異度為0.89)、82分(靈敏度為0.84，特異度為1.00)，最佳截斷值的選擇取決于其是作為篩查工具(要求高靈敏度)還是診斷工具(要求高特異度)。PENDLEBURY等[16]通過對MOCA、ACE-R和MMSE進行對比研究發現，MOCA和ACE-R在檢測腦血管疾病患者認知功能方面作用類似，MOCA包含了抽象概念和更多注意力的測試，ACE-R包含更多的是語言和記憶測試的條目，ACE-R耗時較MOCA長，但其包含MMSE多數項目。MORRIS[18]等研究發現，ACE-R不適合用于對急性卒中患者總體認知功能的篩查，而適用于對急性卒中患者局部認知功能缺損的測試，尤其是對其視空間、注意力和執行能力的檢測。

認知損害程度的單項認知測試是靈活多變的，包括對記憶(聽覺詞語學習、California詞語學習等)、語言(詞語流暢性、Boston命名)、注意(數字廣度、數字符號轉換)、視覺空間能力(畫鐘、復雜圖形)、執行功能(連線、Stroop色詞)5個認知域的檢測。近年來，各國學者致力于對幾種單項測驗組合進行相關研究，國內學者GUO等[19]研究顯示，記憶和執行篩查量表(MES)是一種敏感度和特異度均較高的認知篩查工具，具有有效、易于實施、耗時短的特點，相關分析發現，記憶得分、執行得分和總分與患者年齡具有相關性，即年齡越大，得分越低；患者受教育程度和MES的表現不相關，在我國，文盲老人占比很大，因此，編制一個適合教育程度較低人群的測驗十分必要。國外研究者BROOKES等[20]組合了一個簡短的記憶與執行量表(BMET)，其是一種敏感的皮質下VCI的篩查工具，最初的一項研究提示BMET能夠準確區分皮質下SVD和阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)患者的認知障礙，截斷值為13分時，檢測SVD患者的敏感度為93%，特異度為76%。鼓勵研究者根據不同認知障礙的特點，組合最適合研究目的的量表，應用于臨床及科研。

目前，VCI的評估在神經心理學上尚未達成共識，尤其在中國人群范圍內，為了促進多中心、跨文化的VCI研究達成共識，美國國立神經疾病和卒中研究所加拿大卒中網絡(NINDS-CSN)[4]提出了3個獨立的神經心理學評估方案，即60 min，30 min，5 min方案，以適用于不同的研究目的。60 min方案覆蓋面較廣，包括4個認知領域的檢測，即執行/活動、語言、視空間和記憶，包含精神行為和情緒的檢測，其主要用于VCI的臨床研究。30 min方案來自于60 min方案，具體包括語言流暢性、數字符號轉換及連線測驗、自戀人格量表(NPI)、MMSE，主要用于可疑VCI患者的篩查。5 min方案來自MOCA量表的子測驗，可用來增補其他測驗，如連線測驗、語義流暢性、MMSE，主要用于VCI的快速篩查。

由于各國語言、文化的差異，探討NINDS-CSN作為神經心理學篩查工具的有效性在VCI的診斷篩查中至關重要。近年來，各國學者均在積極建立適合本國的神經心理學量表。我國學者根據中國文化建立了一個適合中國人的改編的NINDS-CSN神經心理學方案[21]，修改了連線測驗、波士頓命名測驗(BNT)和霍普金斯詞匯學習測驗-修訂版(HVLT-R)，使其可在評估卒中VCI患者研究中提供可靠的數據。對于輕度卒中患者，中文版本可以更好地區別對照組，60-min、30-min 和5-min ROC曲線下面積(AUC)分別是0.88、0.88和0.86；通過驗證該方案的有效性和可靠性，結果表明，改編的中國版本的3個NINDS-CSN神經心理學測試均能有效識別卒中患者和認知功能正常的對照組，有良好的可重復性和內在一致性。該研究是對VCI統一標準的發展做出的國際化努力，有助于中國人群VCI的早期識別和診斷。

4　生物學標志物

血液和腦脊液的生物學標志物可協助診斷VCI，血液中同型半胱氨酸(Hcy)、維生素B12和脂肪酸(FA)水平與患者卒中后認知功能下降有關，在卒中后認知障礙的診斷中意義重大[22]。炎性反應是腦血管疾病的重要組成部分，有研究發現，血清白介素6和C反應蛋白水平升高與認知功能下降有關，是卒中后癡呆的預測因子[23]。YARDAN等[24]研究顯示，VCI患者記憶功能障礙與血清中高水平S100β蛋白有關，提示血清S100β蛋白水平可作為診斷VCI的生化指標之一。近年來，腦脊液生物學標志物成為廣泛使用的一種診斷指標，動態增強MRI顯示，VCI患者的血-腦脊液屏障滲透性增加，而血-腦脊液屏障的破壞是腦血管疾病患者認知功能下降的影響因素。腦脊液中清蛋白比例可作為血-腦脊液屏障破壞與否的有力證據。有研究發現，AD患者Aβ42水平明顯低于VD患者，VD患者Aβ40水平低于AD患者和對照組，因此Aβ42/40有助于鑒別AD和VD[25]。其他腦脊液生物學標志物包括基質金屬蛋白酶(MMPs)，神經炎癥的標志，特別是金屬蛋白酶9(MMP-9)在VCI的診斷中具有一定的特異性。硫苷脂可用來識別白質脫髓鞘，神經絲可識別軸索變性，雖然這些生物學標志物對VCI無特異性，但其單獨或聯合應用均可提高診斷的準確性，有助于鑒別診斷癡呆。

5　小結

VCI是一種具有不同病因、發病機制和臨床表現的異質性疾病，目前尚缺乏被廣泛認可的統一的診斷標準。神經心理學量表是判斷認知障礙的重要手段，不同量表均有其優缺點，有各種各樣的篩選工具可供選擇，但尚無達成共識的首選方法，評估方法的選擇和測量結果的不同需進一步統一。另外，構建敏感、特異的篩查和評估工具是關鍵，可通過對VCI臨床表現、神經影像學及生物學標志物等方面的研究，尋找腦組織變化的客觀依據，以期早期診斷VCI并及時給予有效干預，防止其進一步發展，減少VD的發生。

文獻檢索策略

采用“advanced search”模式在PubMed中檢索英文文獻，檢索公式：vascular cognitive impairment OR VCI AND early diagnosis；中文文獻檢索庫包括中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺、維普網，先以“血管性認知障礙”為檢索詞獲得相關文獻后再以“早期診斷”“神經影像學”“神經心理評估”“量表”“生物學標志物”為關鍵詞進行二次檢索；文獻檢索時間為2000—2016年。文獻納入標準：(1)國內外公開發表的與血管性認知障礙診斷相關的研究報道；(2)臨床研究類文獻和動物實驗類文獻。文獻排除標準：(1)會議論文、報紙文章；(2)重復發表文獻(選擇最先發表的文獻)。檢索完成后逐一閱讀納入文獻，分析并提煉文獻觀點、匯總實驗設計、總結研究成果及進展等。

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(本文編輯：李越娜)

Progress on Early Diagnosis of Vascular Cognitive Impairment

WANGMiao-miao，LIUXiao-lin.

DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233004，China

LIUXiao-lin，DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233004,China；E-mail:sqw2408@126.com

Vascular cognitive impairment(VCI) rangs from mild cognitive impairment to dementia，and its morbidity increases obviously in recent years.Due to severe cognitive dsyfunction，dementia patients lose the opportunity for treatment，which badly affect the quality of life，so early diagnosis of VCI is of great clinical significance.This paper reviewed the application of clinical assessment，neurological imaging examination，neuropsychological assessment and biomarkers in the early diagnosis of VCI，in order to provide references for clinicians.

Cognition disorders；Diagnosis；Neuroimaging；Neuropsychiatry；Biomarker

233004安徽省蚌埠市，蚌埠醫學院第一附屬醫院神經內科

劉曉林，233004安徽省蚌埠市，蚌埠醫學院第一附屬醫院神經內科；E-mail:sqw2408@126.com

R 741

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.002

2016-05-01；

2016-08-12)