血小板與類風濕關節炎中醫證候相關性初探

申　丹　楊衛彬　王曉曼

(1 中國中醫科學院西苑醫院風濕科,北京,100091; 2 中國中醫科學院研究生院,北京,100700)

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血小板與類風濕關節炎中醫證候相關性初探

申丹1楊衛彬2王曉曼1

(1 中國中醫科學院西苑醫院風濕科,北京,100091; 2 中國中醫科學院研究生院,北京,100700)

類風濕關節炎(RA)病情復雜,病程較長,致殘率高。現代醫學對于本病病因及發病機制研究尚未完全明確,且常規慢作用抗風濕藥、激素等不良反應明顯,而中醫藥對本病臨床療效確鑿。然而,由于類風濕關節炎中醫的辨證分型尚缺乏統一客觀標準,加之地域等因素,如何提高辨證的準確性成為提高RA中醫藥療效的關鍵。為此,作者通過對文獻的梳理和研究發現,血小板數量(PLT)與RA的發生和活動性等方面密切相關,并與中醫熱證(濕熱痹阻)和瘀證(痰瘀互結等)呈正相關,從而在臨床實踐過程中,關注血小板等實驗室指標,以期為RA中醫證候診斷提高有價值的參考和借鑒。

類風濕關節炎;血小板;中醫證候;熱證;瘀證

類風濕關節炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種原因不明的、以慢性滑膜炎性反應為主的自身免疫性疾病,病理表現為慢性滑膜炎、血管翳形成,關節軟骨和骨破壞,關節畸形和功能喪失,臨床表現為關節腫痛、晨僵、關節屈伸不利、關節畸形等,病程較長,病情纏綿難愈,致殘率高。本病屬于現代中醫“尪痹”范疇,歷代經典著作以“痹證”“歷節”“白虎”“鶴膝風”等名稱進行記載。血小板數量(PLT)在RA各證候間存在差異性,其對于中醫證候診斷有一定提示意義。近年來,對于RA的中醫證候診斷依據和西醫實驗指標間的相關性研究日益增多,但諸多研究結論并非一致,使得PLT尚難于作為有效的輔助指標為中醫證候診斷提供參考,這可能與證候診斷的客觀性較差有關。因而,綜合的文獻研究是必要的。現就PLT與RA證候的相關性進行初步探討。

1　RA的證候概述

本病主要由于正氣不足,感受外來邪氣侵襲所致。主要由于腠理疏松、營衛不和、肝腎虧虛、情志不舒等,風、寒、濕、熱等邪氣入侵肌肉、腠理、筋骨,導致氣血運行受阻、痰瘀互結、經脈痹阻,不通則痛。

2010年國家中醫藥管理局制定的尪痹(類風濕關節炎)中醫臨床路徑中將RA分為:風濕痹阻、寒濕痹阻、濕熱瘀阻、痰瘀痹阻、肝腎虧虛、氣血不足6種證候。中國中醫科學院廣安門醫院制定的RA診療指南中將類風濕關節炎分為濕熱痹阻熱重于濕證、濕熱痹阻濕熱并重證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證、氣血不足邪氣痹阻證、肝腎不足邪氣痹阻證6種證型。官方指定的證候診斷標準尚無統一標準,而不同地域證候分布差異有統計學意義[1-3],為中醫臨床的證候診斷和研究造成一定難度。而隨著現代科技的進步,實驗室指標對于疾病的診斷和評估起著重要作用。本研究以PLT與RA證候相關性為切入點,以期對中醫證候診斷提供借鑒。

2　PLT與RA關系

源于骨髓中成熟巨核細胞的血小板,傳統認識其功能主要為止血、促凝血、血栓形成、保持毛細血管內皮細胞的完整性及創傷愈合。而近年大量研究表明,血小板直接或間接參與了炎性反應過程和免疫反應[4]。在類風濕關節炎發展過程中,血小板計數(PLT)常明顯升高,并與疾病的活動性相關[5-6]。促使血小板數量升高的主要機制是,在RA進程中,滑膜局部有炎性細胞增殖、浸潤,導致細胞因子如白細胞介素-1(IL-6)、白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等生成增多,不斷刺激骨髓巨核細胞的生成和血小板的產生。這些誘發骨質破壞的關鍵遞質[7]，被稱為類風濕關節炎的“中心罪犯”,在RA患者關節滑膜炎的形成過程中起重要作用。

除炎性遞質促進血小板生成外,血小板反之還不斷釋放炎性遞質,如P選擇素(Ps)、血小板生長因子(PDGF)、轉化生長因子(TGF-β),參與RA骨和軟骨破壞。P選擇素,其釋放作為血小板活化的標志之一,可增加炎性遞質對于血管內皮細胞、滑膜細胞的粘附作用,間接促進血管炎的發展。而PDGF、TGF-β等則通過增加血管通透性和炎性反應細胞的趨化性等途徑,直接參與炎性反應[8-9]。此外,血小板和其他細胞因子相互作用,對于炎性反應的發生起重要作用,導致RA關節滑膜增值、骨質疏松和局部骨破壞[10]。總之,血小板密切參與了RA的病程,而血小板數量PLT是RA活動度的重要實驗室檢測指標,其可以在疾病活動期升高,緩解后恢復正常,可靈敏地反應疾病活動性,尤其關節滑膜侵蝕性炎性反應的活動程度和治療效果[5-6]，因此,本文重點討論PLT與RA的關系。

3　PLT與RA證型的關系

本研究發現,多數研究結論傾向于支持PLT與熱證(濕熱痹阻證)和瘀證(痰瘀互結證、血瘀證)相關,而與其他證候無顯著相關性。

3.1PLT在熱證(濕熱痹阻證)時顯著升高有研究表明PLT在RA風濕熱證、痰瘀互結證中明顯升高,且與風濕熱證和痰瘀互結證呈正相關,與虛證呈負相關[11]。有學者[3]通過設計問卷HAQ評分(健康評定量表)并對結果進行因子分析,發現RA在熱證時PLT指數最高,且與寒證和虛寒證比較差異有統計學意義(P<0.05)。賀敏[12]等收集成都地區125例RA患者,進行血小板數量和證候相關性研究,結果發現濕熱痹阻證的血小板明顯高于腎氣虛寒型、肝腎虧虛等證型且差異有統計學意義(P<0.05)。在PLT與癥狀的相關性研究中發現,PLT與部分癥狀體征呈正相關,如發熱、口干、關節發熱、晨僵、關節屈伸不利[11],主要辨證均屬中醫熱證。

此外,研究顯示,熱證(濕熱痹阻證)與紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、類風濕關節炎患者病情評價(DAS28)關系密切。濕熱痹阻證的ESR和C反應蛋白明顯高于其他證候(痰濕痹阻、寒濕痹阻、肝腎虧虛等),且各證候間比較差異有統計學意義(P<0.05),表明濕熱痹阻證的炎性反應較為劇烈[12]。C反應蛋白作為急性炎性反應時的敏感指標,在RA高活動度的濕熱痹阻證中最高,且不同證型間差異有統計學意義(P<0.05)[13-14]。此外,目前臨床上公認的用于檢測RA疾病活動性及評估藥物治療有效性的綜合指標DAS28評分,其在濕熱痹阻證中顯著高于其他證型(痰瘀痹阻證、寒濕痹阻、肝腎陰虛等)[13]。尤其在RA處于高活動度時,濕熱瘀阻證占70.4%,痰瘀痹阻證占10.6%,其余證型所占比例甚少。這與其他研究中,活動期主要以熱證(濕熱阻絡證)為主的結論一致[15]。

PLT與ESR、CRP的相關性也早已被國內外多位學證實[5-6],多位研究者形成共識,在RA中,PLT可以視為同ESR、C反應蛋白等指標聯用,以更好地反映疾病的活動性。活動期ESR、C反應蛋白、PLT均升高,臨床癥狀以關節局部紅、腫、熱、痛的“正盛邪實”“正邪劇烈交爭”的熱證多見。因而,PLT升高與RA熱證相關。

3.2PLT在瘀證(痰瘀痹阻證)中顯著升高馬玉琛[16]等對RA血小板PLT升高在活動期和非活動期與血瘀證的關系進行研究,結果發現在活動期和非活動期,兼血瘀證或兼血瘀表現(有血瘀癥狀,卻達不到血瘀證診斷標準)的患者占PLT升高患者比例分別高達92.6%和92.9%。這表明RA伴PLT升高患者,血瘀為其基本病機。肖敬[17]等對桂中地區類風濕關節炎住院患者做中醫證候的回顧性研究,發現各種證型,濕熱痹阻、痰瘀互結證、寒熱錯雜證等中PLT、PCT均數只有濕熱痹阻、痰瘀痹阻高于正常值。PLT在兩證型升高比例比較:痰瘀痹阻證>濕熱痹阻證,但兩證型間比較差異無統計學意義(P>0.05)。這與另一針對活動期RA證型的研究[11]結果吻合,在痰瘀互結型和風濕熱證PLT升高,前者PLT升高所占比例多于后者,(痰瘀互結PLT升高占此型總數82.8%,風濕熱型PLT升高占該型總例數的64.5%),而在虛證中PLT基本不升高。

在PLT升高患者RA為血瘀致病的假設下,有學者[16]以活血化瘀的蛭元方(水蛭、土鱉蟲、紅花、川芎)為基礎方,對于RA伴PLT升高的患者109例(含活動期、非活動期,兼或未兼血瘀)進行治療,與對照組相比治療前后PLT顯著降低(P<0.05),從而證明了PLT升高患者血瘀致病的合理性。

中醫學認為,血瘀證多因風寒濕等外邪,或氣滯、水停等內邪凝滯血脈,或正氣不足,如陽虛推動無力,或津血虧耗無水舟停,而出現“血凝而不行”的瘀滯狀態。從現代醫學角度看,血瘀證形成機制多與血液流變性異常、血液循環和微循環障礙、血栓形成等有關[18]。眾多研究中血小板數量PLT是反映中醫學血瘀證的重要參數之一。綜上,PLT升高亦提示瘀證的存在。

3.3PLT在熱證與瘀證中升高的機制探討PLT的升高與中醫熱證、瘀熱證均相關,從中醫角度看“熱”與“瘀”常并存且相互轉化,因此常有“因熱生瘀”“瘀而化熱”“瘀熱互結證”等病機的出現。除PLT外,細胞因子,這一與炎性反應的進展密切相關的物質,也在熱證和瘀證中同時顯著升高。蒼之蘭[19]等對于中風患者進行的研究顯示,火熱證與非火熱證、健康人群相比,火熱證患者IL-6、TNF-α等與炎性反應細胞因子,有顯著性差異。而另有研究顯示,糖尿病血瘀證與非血瘀證和健康人相比,血瘀證患者IL-6水平也顯著升高[20]。再次癥明“熱”與“瘀”之間存在共同點且可相互影響、轉化。因為此前研究發現炎性反應與熱證,血液凝血功能異常、血栓形成與血瘀證,關系密切,所以PLT與熱證和瘀證均相關的機制,可從炎性反應與凝血在在微觀層面的關系角度來研究。而實際上,二者相互影響,不可分割。

首先,炎性反應影響凝血系統。CRP,是衡量炎性反應和組織損傷程度的重要指標,其在血中濃度與炎性反應嚴重程度呈正比[21]。體外研究顯示,C反應蛋白通過刺激巨噬細胞生成的組織因子,以啟動凝血過程。美國大學研究[22]也證實CRP參與血栓的形成。CRP與血漿纖維蛋白原(FIB)呈正相關。FIB既是炎性產物,又可在凝血酶作用下形成凝血塊,使血液進入易栓狀態。且隨著CRP的升高,更多的血管收縮因子從炎性反應局部釋放出來,血小板釋放的血栓素(A2)增多,這也對血栓形成起重要促進作用。此外,CRP促使較高水平的纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的生成,其主要由主動脈的內皮細胞產生。PAI-1屬絲氨酸蛋白酶抑制劑,該遞質對纖維蛋白溶解有反作用,可導致動脈內的損傷,最終促進斑塊和血栓的形成。此外,細胞因子及體液免疫如IL6等在凝血系統功能障礙形成過程中起非常重要的作用,主要體現在組織因子(Tissue Factor,TF)介導的凝血酶生成。體內TF的表達主要依賴于促炎因子IL6,在其作用下,組織因子TF進行表達,從而引起凝血系統的活化[23]。此外,在炎性反應過程中腫瘤壞死因子TNF-α、白介素IL-1β,對于纖溶系統抑制發揮重要作用。最終導致纖溶系統活性受到抑制,纖維蛋白無法充分降解,從而形成微循環血栓。綜上,國內研究外均表明,炎性反應與凝血紊亂存在密切關聯,炎性反應與凝血常相互影響,共同促進病情進展。血栓生成幾率隨著炎性反應加劇而明顯升高[24-25]。

此外,除了炎性反應影響凝血系統外,凝血系統本身對于炎性反應也起不可忽略的作用。部分成促進細胞因子的產生、血小板的活化,從而促進炎性反應的發展;而部分成分則可以促進炎性反應細胞的凋亡[26]。比如凝血酶、纖維蛋白復合物可誘導內皮、單核細胞合成IL-6、IL-8,凝血酶本身很大程度上也可強化IL-1的活性,從而促進炎性反應。蛋白酶活化受體(PARs)則在炎性反應的發展中起重要作用,比如PAR-1、PAR-4具有促炎性反應作用[27]。然而,凝血系統中的血栓調節蛋白(TM)可以抑制具有高遷移率蛋白1(HMGB-1)發揮抗炎作用,該蛋白有極高的促炎活性[28]。活化蛋白C(APC)可以抑制TNF-α、IL-1β和IL-8,從而降低炎性反應。此外,內皮細胞蛋白C受體(EPCR)除本身具有抗炎反應外,也可與APC結合裂解PAR-1以實現抗炎作用[29]。總之,炎性反應常激活凝血系統,而凝血系統也會反過來參與炎性反應的調控。可見炎性反應與凝血系統在微觀層面是相互影響的。

由于炎性反應與熱證,血液凝血功能異常與血瘀證,關系密切。因此,炎性反應與凝血在在微觀層面的關系,可以一定程度闡釋PLT升高與熱證和瘀證均相關的機制。

4　討論

類風濕關節炎屬中醫痹證范圍,而“痹者,閉也”,郁滯不通之意,病因多由風寒濕邪凝滯筋骨造成氣血不通所致。傳統認識認為,本病治療中除祛風、散寒、補益肝腎外,“活血化瘀”思想應貫穿治療始終。從現代研究看,PLT升高與血小板活化與血瘀證的相關性也已被證明,因此,在RA患者中,伴見PLT升高,常首先想到活血化瘀治法。然而,通過本研究發現,PLT除在血瘀證(痰瘀互結等)中顯著升高外,在RA急性期臨床表現多以關節局部紅、腫、熱、痛為主時也顯著升高,此時辨證多屬熱證(濕熱痹阻)范疇,因此,PLT升高也提示熱證。

PLT與中醫熱證和瘀證均呈相關性。為闡釋其機制,本文以炎性反應和凝血系統關系為視角,從現代醫學微觀層面對中醫“熱”和“瘀”的關系進行了闡釋,使得“熱”與“瘀”病理上相互影響、相互轉化的機制更加明晰。

綜上所述,對于類風濕關節炎而言,PLT不僅能反映病情活動、判斷療效,其主要與中醫熱證(濕熱痹阻)和瘀證(痰瘀互結等)相關,從而在臨床實踐過程中,通過關注血小板等微觀實驗室指標,為RA中醫證候客觀化和診斷提供有意義的參考和借鑒。

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(2016-02-28收稿責任編輯：王明)

Research on Relevance between Platelet and Traditional Chinese Medicine Syndrome of Rheumatoid Arthritis

Shen Dan1, Yang Weibin2, Wang Xiaoman1

(1XiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China;2GraduateSchoolofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China)

Rheumatoid Arthritis (RA) is a complicated disease with long illness history and high disability rate. From modern medicine, the etiology and pathogenesis of the disease is not yet entirely clear. Besides, the conventional drugs such as disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) and hormone have obvious side effects. However, traditional Chinese medicine (TCM) has definite efficacy for RA treatment. Due to lack of objective standard for TCM syndrome diagnosis, how to improve the accuracy of syndrome diagnosis becomes the key issue. By literature analysis, it is found that platelet has close relationship with RA occurrence and activity, and meanwhile, platelet has positive correlation with heat syndrome and stasis syndrome. Therefore, we primarily explored relationship between platelet sand TCM syndrome to provide objective evidence for the TCM syndrome diagnosis of RA for efficacy improvement.

Rheumatoid arthritis; Platelet; TCM syndrome; Heat pattern; Stasis pattern

國家自然科學基金項目(編號:81473514);國家自然科學基金項目(編號:81001596)

申丹(1986.04—),女,在讀博士研究生,主要研究方向:風濕病的中醫藥治療,E-mail:sdvslx@126.com

楊衛彬(1965.08—),男,醫學博士,主任醫師,主要研究方向:風濕病的中醫藥治療,Tel:(010)64014411,E-mail:ywb823@126.com

R274.9

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.066