IgG4相關性疾病的鑒別診斷與治療

胡彥，陳華綜述，陳娟娟，王小中審校

（1、南昌大學2012級卓越醫生班，江西南昌330006；2、南昌大學第二附屬醫院檢驗科，江西 南昌330006）

IgG4相關性疾病的鑒別診斷與治療

胡彥1，陳華1綜述，陳娟娟2，王小中2審校

（1、南昌大學2012級卓越醫生班，江西南昌330006；2、南昌大學第二附屬醫院檢驗科，江西 南昌330006）

IgG4相關性疾?。↖gG4-RD）是新認識的一種慢性系統性自身免疫性疾病。該疾病的發病機制尚未明確，臨床表現無特異性，因可累及全身各個系統，臨床診斷時需與多種疾病相鑒別。目前，IgG4-RD的治療以激素治療為首選，出現耐藥或復發時可考慮采用生物治療或免疫抑制劑。

IgG4相關性疾??；鑒別診斷；治療

IgG4相關性疾?。↖gG4-RD）是新認識的一種慢性系統性自身免疫性疾病。1995年，Yoshida K等［1］首次提出自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的概念，且認為自身免疫性因素參與該疾病的發生發展。2003年，Kamisawa T等［2］首次提出IgG4系統性疾病的概念，并認為該疾病與IgG4陽性漿細胞密切相關。直到2010年，《Autoimmun Rev》雜志將其正式命名為IgG4相關性疾?。?］。

IgG4-RD作為一種系統性疾病，其累及器官極為廣泛，可僅有一個器官發生病變，亦可同時或相繼有多個器官受累。臨床實際工作中，該疾病常因誤診為惡性病變而造成過度治療。本文總結了易與不同種類IgG4-RD相混淆的主要疾病及其鑒別要點，并歸納了目前臨床上常用的治療方法。

1　IgG4分子與發病機制

1.1IgG4分子人體內的IgG4是由B細胞合成的。根據其鉸鏈區結構的差異性可被分為4個亞類：IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。其中，IgG4血清濃度最低，在健康人群的不同個體中波動范圍可超過100倍，但在獨立個體中基本穩定［4］。IgG4鉸鏈區位于Fab臂和2條H鏈的羧基端之間，使IgG具有可變性，導致其與Cq1及Fcγ受體的結合能力較弱，不能有效激活補體經典途徑和免疫效應細胞功能。當IgG4以對稱的同源二價體形式被漿細胞所分泌時，因鉸鏈區富含胱氨酸，可形成H鏈間的二硫鍵。這種二硫鍵是一種非共價鍵且具有不穩定性，可使H鏈分開并隨機重組，形成一種非對稱性雙特異性抗體［5］。該抗體無法與抗原結合形成免疫復合物，使IgG4具有抗炎功能。

1.2發病機制IgG4-RD的發病機制尚未明確，目前被提出的機制主要有如下幾種。

1.2.1基因遺傳學將日本40例AIP患者與201例健康對照組進行基因組學分析，發現人類白細胞分化抗原（HLA）血清型 DRB1*0405和DQB1*0401表達明顯增多，增加了IgG4-RD的易感性［6］。另有日本研究表明，FCRL3 110A/A基因型與AIP相關，且其數目與患者血清IgG4水平呈正相關［7］。對中國AIP患者進行研究發現，CTLA-4 49A多態性和-318C/+49A/CT60G單倍體與AIP相關［8］。

1.2.2感染與分子模擬幽門螺桿菌（HP）的α-碳酸酐酶與人碳酸酐酶-Ⅱ有同源性，其同源區含有上文提到的HLA血清型DRBl*0405［9］。同時，該細菌的纖溶酶原結合蛋白（PBP）與人胰腺腺泡細胞表達的泛素-蛋白質連接酶也具有一定的同源性［10］。因此，有學者認為，IgG4-RD的發病機制可能與HP感染后產生的分子模擬有關。

1.2.3免疫機制有研究發現，IgG4-RD患者體內最常見的自身抗體為抗纖溶酶原結合蛋白抗體，其次為抗乳鐵蛋白抗體［11］。正常情況下，外周血單個核細胞（PBMC）僅通過NOD樣受體-2產生IgG4。IgG4-RD患者的固有免疫常發生異常，PBMC在Toll樣受體和NOD樣受體的配體刺激下均產生IgG4。當抗原暴露時，機體免疫細胞的調節作用將發生改變，可能造成機體免疫功能失去平衡。AIP患者體內Th2細胞免疫反應增強，Treg細胞數量增多。Treg細胞產生的TGF-β可參與纖維化的進展［12］。Th2細胞分泌的細胞因子如IL-4、IL-13等增多，進而促進B細胞生成IgG4和IgE。Th2細胞和Treg細胞產生細胞因子IL-10則致使B細胞僅生成IgG4增多。持續或反復的自身抗原暴露將導致生發中心成熟，淘汰產生IgE的B細胞，留下產生IgG4的B細胞，導致病變區大量IgG4陽性漿細胞浸潤［13］。

2　IgG4相關疾病種類及其鑒別診斷

2.1自身免疫性胰腺炎 （autoimmune pancreatitis，AIP）自身免疫性胰腺炎 （AIP）最常見的一種IgG4-RD。根據目前文獻報道，該病發病率較低，但因易與惡性腫瘤（尤其是胰腺癌）相混淆而逐漸受到關注。目前，AIP可被分為兩個亞型：Ⅰ型是淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，為AIP主要類型，多見于老年男性，是一種與IgG4有關的系統性疾?。?4］。其最常見的胰腺外表現為膽管受累。該類型以血清學IgG4水平升高及IgG4陽性漿細胞浸為特征［15］。Ⅱ型為特發性導管中心性胰腺炎，年輕人多見，無明顯性別差異，與IgG4無關［16］。Ⅱ型AIP主要病變為上皮損害導致的胰腺導管破壞及狹窄。與Ⅰ性AIP不同的是，Ⅱ型AIP血清IgG4水平未見明顯升高，且組織內無顯著IgG4陽性漿細胞浸潤。

AIP癥狀無特異性，臨床上常因疑似惡變而行胰腺切除術，造成治療過度［17］。以下為其與胰腺癌的主要鑒別要點。癥狀學：胰腺癌患者體重減低更為明顯且不伴唾液腺腫大。影像學：⑴AIP的實質為胰腺的慢性炎性細胞浸潤，較少侵犯周圍組織，而胰腺癌則具有侵襲性；⑵胰腺癌影像學表現為胰腺局部臘腸樣改變，邊緣呈低密度影，主胰管不規則擴張，增強掃描延遲期均勻強化，與AIP有較大差別［18］。組織學：胰腺組織活檢發現癌細胞可確診為胰腺癌。血清學：胰腺癌患者血清IgG4水平較AIP更低，但CAl9-9濃度則顯著高于AIP。值得注意的是，僅血清IgG4水平升高并非診斷IgG4-RD的特異性指標，部分疾病如胰腺癌、急性胰腺炎等亦可見血清IgG4水平升高。

2.2IgG4相關性唾液腺炎

2.2.1米庫利茲病 （Mikulicz disease，MD）米庫利茲?。∕D）是累及淚腺、腮腺或頜下腺的IgG4-RD。在過去，MD曾因其組織學與干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）具有相似性而被視為SS的一個亞型。隨著對該疾病的研究逐漸加深，MD和SS之間的差異進而被提出。

MD男女發病率與SS具有顯著差異，MD患者中，男性：女性為3：1，SS為20：1［19］。MD患者腺體常持續性腫大，但SS則呈反復性。常規HE染色無法區分MD和SS，二者腺體組織標本鏡下均可見明顯單核細胞浸潤及淋巴濾泡形成。除非采用免疫組化的方法，用抗IgG4抗體對腺體組織染色，方可對二者進行鑒別，MD患者標本中浸潤的細胞為IgG4陽性漿細胞，而SS患者標本則缺乏IgG4陽性漿細胞，這些細胞表面表達分子為CDl38。

2.2.2慢性硬化性唾液腺炎（chronic sclerosing sialadenitis，CSS）慢性硬化性唾液腺炎（CSS）以累及頜下腺為主，又稱Küttner瘤。臨床上常需將CSS與涎石病、阻塞性頜下腺炎等疾病相鑒別。CSS好發于中老年男性，其腫大的頜下腺為無痛性。而涎石病則好發于青年男性，以頜下腺累及最常見，臨床表現為進食出現的頜下腺脹痛和食后消失。阻塞性頜下腺炎與CSS在病理組織學上有較大差異，前者鏡下無生發中心及閉塞性靜脈炎，可見涎腺管擴張伴上皮細胞鱗狀上皮化生，常形成糜爛甚至潰瘍，中性粒細胞浸潤于管周和小葉內，間質內淋巴細胞浸潤較少，纖維化僅見于有涎石的導管管周。

2.3腹膜后纖維化 （retroperitoneal fibrosis，RPF）在IgG4-RD的疾病譜中，腹膜后纖維化（RPF）較為少見，其增生的纖維組織常因包繞并壓迫腎臟、輸尿管、下腔靜脈等器官等而產生一系列不同的臨床表現，其中以輸尿管損害最為突出［20］。該病多為中老年起病，男女比例約為3：1。國外有文獻報道［21］，約10%的IgG4-RD患者合并RPF。RPF可分為特發性腹膜后纖維化（idiopathic RPF，iRPF）和繼發性腹膜后纖維化（secondary RPF，sRPF），前者病因不明，約占RPF2/3，后者多繼發于腫瘤、藥物、手術等。

有關文獻報道［22］，RPF多被誤診為腹膜后臟器的惡性腫瘤，其誤診率高達55.6%，二者的鑒別主要依賴于組織病理學檢查。一旦發現病變組織中存在癌細胞，即可將二者區分開來。但因實際工作中腹膜后組織的采集較為困難，故二者的鑒別主要依賴于血清學的檢查，即RFP患者血清IgG4水平顯著升高。同時，影像學檢查和特征性的臨床表現亦有所幫助。在鑒別極為困難時，若病情允許，可采取短時間的激素治療，如治療反應良好，則可排除腹膜后臟器惡性腫瘤的可能。

2.4IgG4相關性垂體炎IgG4相關性垂體炎多見于老年男性，其中大多數病例出現在日本，具體原因不詳，可能與人種有關。該病于2004年由Van等［23］首次提出，至今僅有約30例相繼報道，占所有IgG4-RD的0.8%。Bando等［24］在篩查170例垂體功能低減或中樞性尿崩患者后提出，目前IgG4相關性垂體炎的發病率可能被低估。

臨床診斷工作中常需將IgG4相關性垂體炎與淋巴細胞性垂體炎相鑒別。該病同樣出現垂體腫大現象伴垂體功能低下癥狀，但組織病理學可見垂體淋巴細胞局灶性浸潤而非彌漫性，血清學表現為血清垂體抗體水平升高而非IgG4，疾病后期將出現組織纖維化［25，26］。該病在成年女性中發病率較高，尤其以妊娠晚期及產后早期為甚。除此之外，部分IgG4相關性垂體炎還需與神經類肉瘤病、朗漢斯細胞增生所致的繼發性垂體炎相鑒別。

2.5IgG4相關性硬化性膽管炎 （IgG4-sclerosing cholangitis，IgG4-SC）IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-SC）多見于老年男性，常累及大膽管，膽管壁呈彌漫性對稱性不均勻增厚，可致部分區域管腔節段性狹窄，但不閉塞。該疾病以梗阻性黃疸為首發和最常見癥狀，約90%的IgG4-SC患者合并有Ⅰ型AIP。與IgG4-SC不同，原發性膽汁性肝硬化好發于中年女性［27］。該疾病多表現為肝內外膽管的帶狀、串珠狀狹窄，且假憩室及膽管壁瘢痕化發生率明顯更高，血清中最常出現的自身抗體為抗線粒體抗體，常見合并癥為炎癥性腸?。ㄈ鐫冃越Y腸炎），治療方面首選為熊去氧膽酸［28］。

2.6IgG4相關性橋本甲狀腺炎 （IgG4-Hashimoto's thyroiditis，IgG4-HT）IgG4相關性橋本甲狀腺炎（IgG4-HT）是橋本甲狀腺炎的一個亞型，好發于中老年女性，主要表現為甲狀腺單側腫大或單發結節，質韌，結節多有包膜，與正常甲狀腺組織分界清晰。常有疲勞無力、食欲不振等甲狀腺功能減退癥狀，血清IgG4、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）水平顯著升高［29］。與之相比，Riedel甲狀腺炎患者病變組織質硬、邊界不清，甲狀腺功能減低癥狀少見；結節性甲狀腺腫患者病變組織鏡下可見巨噬細胞浸潤、膽固醇結晶和鈣化，血清IgG4、TgAb、TPOAb水平無明顯升高；亞急性甲狀腺炎患者甲狀腺功能減低癥狀少見，血清IgG4、TgAb、TPOAb水平無明顯升高，多為自限性。

3　治療

目前，IgG4-RD治療首選為糖皮質激素治療。口服激素治療可分為4個階段：⑴誘導緩解期：短期內服用大量激素達到緩解，初始強的松用量一般為0.30～0.40g/d，持續1～2個月，一般在2～3周后開始出現緩解；⑵撤藥期：激素治療有效后開始減量，一般每周減0.05g，同時注意嚴密監測患者癥狀、血清學指標及影像學表現以調整劑量；⑶維持期：在未能達到血清學和影像學完全緩解前，一般用量為0.05～0.10g/d，維持至少6個月，最長不超過3年，用藥期間需注意激素副作用；⑷脫離期：停激素治療［30］。若激素治療后病情無明顯改善，則需考慮疾病診斷是否正確或采用利妥昔單抗治療［31］。若出現激素耐藥或嚴重的激素并發癥時，可考慮使用免疫抑制劑（如咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯等）或生物治療（如利妥昔單抗消耗B細胞、硼替佐米對漿細胞的細胞毒性作用等）。

復發是指在完全或不完全緩解后，患者再度出現臨床癥狀或相關檢查的異常。其中，由于病變發生于其他臟器，復發時所出現的癥狀可能與原有癥狀有所不同。另外，血清學IgG4水平的升高可代表亞臨床疾病的活動，故當其水平顯著升高時應加強隨訪力度。研究表明，重新治療或增加激素治療劑量可改善部分復發患者病情。就目前文獻報道，IgG4-RD應用糖皮質激素治療短期內效果顯著，預后良好，長期預后尚未明確，其主要影響因素為早期診斷和多器官受累情況。

4　結語

IgG4-RD是新認識的一種慢性系統性自身免疫性疾病。該疾病的發生機制尚未明確，僅確定其與IgG4密切相關。因其累及器官極為廣泛，臨床表現多樣而復雜，易與多種疾病相混淆，故臨床診斷時應盡量完善相關影像學、血清學及病理學檢查，以降低誤診率。目前，糖皮質激素治療為IgG4-RD首選治療方法，口服激素治療常分為4個階段，但激素治療不良反應較多，且較易復發，故該病的治療方案及其發病機制仍需進一步探索。

［1］Yoshida K，Toki F，Takeuchi T，et al.Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality proposal of the concept of autoim-mune pancreatitis［J］.Dig Dis sci，1995，40（7）：1561-1568.

［2］Kamisawa T，Funata N，Hayashi Y，et al.A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease［J］.J Gastmenterol，2003，38（10）：982-984.

［3］Takahashi H，Yamamto M，Suzuki C，et al.The birthday of a new syndrome：IgG4-related diseases constitute a clinical entity［J］. Autoimmun Rev，2010，9（9）：591-594.

［4］Nirula A，Glaser SM，Kalled SL，et al.What is IgG4？A review of the biology of a unique immunoglobulin subtype［J］.Curr Opin Rheumatol，2011，23（1）：119-124.

［5］Rispons T，Ooijevaar-de Heer P，Bende O，et a1.Mechanism of immunoglobulin G4 Fab-arm exchange［J］.J Am Chem Soc，2011，133（26）：10302-10311.

［6］Kawa S，Ota M，Yoshizawa K，et al.HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population［J］.Gastroenterology，2002，122（5）：1264-1269.

［7］Umemura T，Ota M，Hamano H，et al.Genetic association of Fc receptor-like 3 polymorphisms with autoimmune pancreatitis in Japanese patients［J］.Gut，2006，55（9）：1367-1368.

［8］Chang MC，Chang YT，Tien YW，et al.T-cell regulatory gene CTLA-4 Polymorphism/haplotype association with autoimmune pancreatitis［J］.Clin Chem，2007，53（9）：1700-1705.

［9］Guarneri F，Guarneri C，Benvenga S.Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis：role of carbonic anhydrase via molecular mimicry［J］.Cell Mol Med，2005，9（3）：741-744.

［10］Frulloni L，Lunardi C，Simone R，et al.Identification of a novel antibody associated with autoimmune pancreatitis［J］.N Engl J Med，2009，361（22）：2135-2142.

［11］蘇玉瑩，王晨瓊，董凌莉.IgG4相關性疾病的發病機制及進展［J］.中華臨床醫師雜志（電子版），2014，8（14）：2713-2717.

［12］Detlefsen S，Sipos B，Zhao J，et al.Autoimmune pancreatitis：expression and cellular source of profibrotic cytokines and their receptors［J］.Am J Surg Pathl，2008，32（7）：986-995.

［13］Aalberse RC，Plattsmills TA.How do we avoid developing allergy：modifications of the TH2 response from a B-cell perspective［J］.J Allergy Clin Immunol，2004，113（5）：983-986.

［14］Sugumar A，Chari ST.Diagnosis and treatment of autoimmune pancreatitis［J］.Curr Opin Gastroenterol，2010，26：513-518.

［15］Sah RP，Chari ST，Pannala R，et al.Differences in clinical profile and relapse rate of type 1 versus type 2 autoimmune pancreatitis ［J］.Gastroenterology，2010，139（1）：140-148.

［16］Shimosegawa T，Chart ST，Frulloni L，et al.International consensus diagnostic criteria for autoimnmne pancreatitis：guidelines of the International Association of Pancreatology［J］.Pancreas，2011，40：352-358.

［17］Fujita A，Sakai O，Chapman MN，et al.IgG4-related disease of the head and neck：CT and MR imaging manifestations［J］.Radiographics，2012，32（7）：1945-1958.

［18］Sun L，Zhou Q，Brigstock DR，et al.Focal autoimmune pancreatitis and chronic sclerosing sialadenitis mimicking pancreatic cancer and neck metastasis［J］.World J Gastroenterol，2014，20：17674-17679.

［19］Himi T，Takano K，Yamamoto M，et al.A novel concept of Mikuliczs disease as IgG4-related disease［J］.Auris Nasus Larynx，2012，39（1）：9-17.

［20］Pipitone N，Vaglio A，Salvarani C.Retroperitoneal fibrosis［J］.Best Pract Res Clin Rheumatol，2012，26：439-448.

［21］Fujimori N，Ito T，Igarashi H，et al.Retreperitoneal fibrosis associated with immunoglobulin G4-related disease［J］.World J Gastroenterol，2013，19（1）：35-41.

［22］王聰，趙忺，田建立，等.IgG4相關性腹膜后纖維化病例報告并文獻復習［J］.中華老年醫學雜志，2015，34（10）：1145-1149.

［23］Masaki Y，Kurose N，Yamamoto M，et al.Cutoff Values of Serum IgG4 and Histopathological IgG4+Plasma Cells for Diagnosis of Patients with IgG4-Related Disease［J］.IntJRheumatol，2012，2012，580814.

［24］Bando H，Iguchi G，Fukuoka H，et al.Th prevalence of IgG4-related hypophysitis in 170 consecutive patients with hypopituitarism and/or central diabetes insipidus and review of the literature［J］. Eur J Endocrinol，2014，170（2）：161-172.

［25］Sato Y，Notohara K，Kojima M，et al.IgG4-related disease：historical overview and pathology of hematological disorders［J］.Pathl Int，2010，60（4）：247-258.

［26］Haraguchi A，Era A，Yasui J，et al.Putative IgG4-related pituitary disease with hypopituitarism and/or diabetes insipidus accompanied with elevated serum levels of IgG4［J］.Endocr J，2010，21（8）：719-725.

［27］詹克勤，彭衛華，陳建華，等.抗gp210及sp100抗體在原發性膽汁性肝硬化患者中的臨床研究［J］.實驗與檢驗醫學，2013，31 （5）：416-418.

［28］Ltoi T，Kamisawa T，Igarashi Y，et al.The role of peroral video cholangioscopy in patients with lgG4-related sclerosing cholangitis ［J］.J Gastroenterol，2013，48（4）：504-514.

［29］錢偉，杜婷婷，吳漢妮.基于IgG4分類的橋本甲狀腺炎臨床意義探討［J］.中國免疫學雜志，2015，31（5）：686-689.

［30］蒲佳曦，周巧玲，肖平.IgG4相關疾?。跩］.中國現代醫學雜，2014，24（10）：50-54.

［31］Khosroshahi A，Carruthers MN，Deshpande V，et al.Rituximab for the treatment of IgG4-related disease：lessons from 10 consecutive patients［J］.Medicine（Baltimore），2012，91：57-66.

R446.61，R593.2

A

1674-1129（2016）04-0466-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2016.04.017

國家自然科學基金青年基金（81401964）；江西省青年科學基金（20142BAB215058）；南昌大學創新學分項目（14001849）；江西省教育廳青年基金（GJJ14185）

胡彥，女，1995年1月出生，本科

陳娟娟，1983年4月生，博士，主治醫師，E-mail：moonlikecj@163.com；王小中，1973年12月生，教授，Email：wangxzlj@126.com

（2016-04-25；

2016-05-27）