T1DM增加骨質疏松性骨折風險的相關機制研究進展

袁雷亮，田發明，劉廣源，張柳

(華北理工大學附屬醫院，河北 唐山　063000)

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T1DM增加骨質疏松性骨折風險的相關機制研究進展

袁雷亮，田發明，劉廣源，張柳

(華北理工大學附屬醫院，河北 唐山063000)

糖尿病在全世界范圍內發病率逐漸增加[1-2]，其與患者的肥胖、胰島素抵抗、胰腺的β細胞功能缺陷有關[3-4]，胰島素代謝功能紊亂影響葡萄糖、蛋白質、脂質的代謝調節，從而引發各種并發癥。李健等[5]研究顯示糖尿病大鼠模型的骨吸收加快而骨形成不足，導致其骨量下降和骨形態計量學特性改變。研究發現1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者發生骨折的風險增高，隨著人口老齡化的加劇，預計未來發生骨折的T1DM患者將更加常見[6]。但是糖尿病在過去十年中才作為骨折的危險因素而逐漸受到重視。

骨質疏松癥是最常見的骨骼疾病，據估計全世界有2億人罹患該病[7]。30%絕經后女性患有骨質疏松癥，其中高達40%的女性會出現骨折[8]。目前，已知多種與骨質疏松癥有關的危險因素，這些危險因素有助于骨質疏松的檢測與治療[9-10]。雖然確立糖尿病與骨質脆性有關已至少半個世紀[11]，但糖尿病作為骨質疏松癥的一個重要的危險因素得到關注僅僅是最近十幾年的事。

本文對有關T1DM患者骨脆性增加具體機制進行深入探討。闡述這些機制對骨質和骨折風險的影響，且該機制的研究有助于進一步發現新的方法用于骨折患者的治療和預防。

1T1DM骨脆性增加的病生理學機制

骨重建主要依賴于成骨細胞的骨形成作用與破骨細胞的骨吸收作用二者之間的平衡。這種平衡受到眾多的分子信號調控。這些分子途徑受到任何干擾都會影響骨代謝的平衡，從而影響骨質。已證實在T1DM中若干參與骨重建的細胞因子、微結構因子以及體液因子發生多種變化。

1.1T1DM對成骨細胞作用的機制成骨細胞活性減低和分化受損是T1DM患者骨脆性增加的關鍵因素。有研究顯示T1DM兒童的骨形成標記物1型膠原羧基末端肽表達下降[12-13]。Gunczler等[12]對成骨細胞活性和分化異常的分子機制做了進一步研究，顯示T1DM不僅影響成骨細胞的功能，還調控骨髓中成骨細胞分化途徑中的多個步驟。鏈脲佐菌素誘導T1DM大鼠模型，發現成骨細胞分化異常源自干細胞水平，間充質干細胞以及成骨祖細胞兩者總數均明顯降低。部分原因是由于骨髓間充質干細胞凋亡增多所致[14-15]。最近的研究也支持該觀點，有學者觀察到與生長在正常生理濃度葡萄糖環境中的胚胎干細胞(Embryonic stem cells，ESCs)相比，高濃度葡萄糖環境下ESCs中未分化細胞數目減少[16]。因此，T1DM成骨細胞分化異常的部分原因是由于多能干細胞向成骨細胞分化過程受到影響。

一些研究已發現T1DM成骨細胞分化功能異常與基因有關。對鏈脲佐菌素誘導的T1DM小鼠模型進行骨髓消融實驗，檢測成骨細胞分化標記物，發現與非糖尿病組相比，T1DM小鼠體內Runx相關轉錄因子-2(runt-related transcription factor 2，Runx-2)和同源轉錄因子-5(distal-less homeobox-5，DLX-5)均減少，同時，骨鈣素(osteocalcin，OCN)表達下調[17]。利用鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠模型，發現Dlx-5，Runx-2和骨鈣素水平降低，但硬骨素(sclerostin，Scl)和Dkk1水平卻增加，Scl和Dkk1都是Wnt信號通路的負調節物，而Wnt信號對成骨細胞分化至關重要[18]。而胰島素治療能提高RUNX-2和DLX-5的表達。骨鈣素是由成骨細胞分泌的一種活性多肽，較穩定，不受骨吸收因素的影響，在骨代謝中起重要調節作用。骨鈣素可以刺激下游分子Runx-2表達[19]。骨鈣素不僅能調控骨穩態，還能促進胰腺β細胞的增殖、刺激胰島素釋放從而對調節骨質與葡萄糖代謝間相互作用具有重要意義[20]。有證據表明，由于體外實驗證實胰島素可以直接提高成骨細胞骨鈣素、堿性磷酸酶、膠原蛋白合成等骨形成標記物活性，故這些骨形成標記物減少的原因部分與胰島素缺乏有關[21]。綜上所述，這些研究結果表明為T1DM骨脆性增加提供了較好的見解，同時也為骨細胞間的交互作用和葡萄糖代謝提供了重要線索。

1.2T1DM對骨細胞的作用機制骨細胞在骨組織細胞中所占的比例約為90%～95%，是主要的骨機械感受器[22]。這些細胞在調節T1DM骨脆性中發揮重要的作用。組織形態學分析T1DM大鼠模型發現骨細胞活性標記物減少，包括骨密度和骨礦化含量降低[23]。與非糖尿病相比，T1DM小鼠骨細胞數量減少，部分是由于細胞凋亡的增加[24]。骨細胞能分泌硬化蛋白，硬化蛋白可負性調節成骨細胞分化中必需的Wnt信號通路，因而硬化蛋白在T1DM骨質形成中起關鍵作用。硬化蛋白活性增加將抑制T1DM大鼠Wnt通路[18]，但T1DM鼠的硬化蛋白活性卻是降低的[24]。這是否由于種間變異性或測定中誤差，目前還不清楚。盡管如此，這兩項研究中Wnt信號活性都是降低的。這些研究結果表明，T1DM影響Wnt信號通路，繼而影響骨細胞的分化。

1.3T1DM對破骨細胞的作用機制T1DM對破骨細胞功能的調節作用尚存爭議。體外研究顯示，與正常培養基中的胚胎干細胞相比，高血糖培養基中的胚胎干細胞向破骨細胞分化能力降低，是由于抗酒石酸堿性磷酸酶(tartrate resistant alkaline phosphatase，TRAP)活性下降[16]。相反，T1DM小鼠的破骨細胞雖然更小，但在核因子κB配體的受體激活劑(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANK-L)和巨噬細胞集落刺激因子的受體激活劑(macrophagecolony stimulating factor，M-CSF)刺激后骨吸收增加[25]。骨保護素(osteoprotegerin，OPG)是一種RANK-L可溶性受體，OPG能負性調節破骨細胞分化，其在T1DM動物模型骨組織中降低，從而導致骨吸收增加[26]。與上述細胞實驗結果不同，動物實驗顯示與非糖尿病對照組相比，未經治療的T1DM大鼠破骨細胞活性未見增高，T1DM大鼠牙槽骨區域破骨細胞數目減少，引起骨質的減少[27]。提示上述動物模型骨脆性可能主要由成骨細胞活性降低，或繼發于因破骨細胞活性減低而致的骨微結構持續受損。

T1DM除了可直接調控參與骨重塑外，還能影響骨基質，從而調節骨質。糖基化終產物(advanced glycation end products，AGEs)形成影響骨基質的調節，AGEs也稱做晚期糖基化終末產物，是人體內的糖類(如葡萄糖)、蛋白質和氨基酸等物質的氨基端不經過酶促反應就能形成的聚合物。AGEs與多種糖尿病并發癥有關，且對骨脆性有明顯的影響[28]。T1DM大鼠動物模型研究顯示與對照組大鼠相比，糖尿病大鼠非酶交聯有所增加[29]。非酶AGEs反應可引起骨質降低[30]。酶和非酶的交聯都發生在賴氨酸殘基上，AGEs的形成競爭性抑制酶交聯位點[31]。AGEs還可以通過激活AGE受體引起成骨細胞凋亡。

2T1DM對骨密度的影響

有文獻報道骨礦物質密度(bone mineraldensity，BMD)下降可能發生骨質疏松性骨折的部位是髖骨。大部分研究顯示與非糖尿病組相比，T1DM患者的髖骨BMD下降[32]。Neumann等[33]發現與非糖尿病組相比，T1DM患者髖骨骨密度評分顯著減低，這與Eller-Vainicher等[34]病例對照研究結果相似。一項前瞻性研究發現T1DM男性股骨頸骨密度下降；而女性患者卻未觀察到[35]。另有針對女性患者的研究顯示，T1DM與BMD減少有關，還有研究顯示股骨干BMD的減少與T1DM的發病年齡有關[36]。有學者研究發現與對照的相比，T1DM患者腰椎骨密度評分降低[35-37]，且與髖骨的研究結果相似。T1DM患者腕關節BMD改變仍存爭議。與髖骨和脊椎BMD的降低不同，使用定量CT在腕關節測定骨小梁體積BMD值，T1DM青年患者與健康對照組相比差異無統計學意義[38]。相似的另一項研究顯示，與對照組相比，T1DM男性或女性患者前臂區域骨密度未見明顯下降[39]。Danielson等[40]研究發現前臂骨密度的下降可能是只見于病程較長的患者。

3T1DM組織形態學分析

1型糖尿病不僅對骨密度有影響，還會引起骨幾何結構的改變。骨幾何結構包括骨頭的大小、形狀和骨質的分布，這些因素決定了其抗彎曲和扭轉載荷的能力[41]。應用三維定量計算機斷層掃描檢測T1DM青少年患者股骨頸的皮質骨BMD明顯降低，總BMD明顯降低，皮質骨厚度和轉子間皮質骨的橫截面積降低[42]，應用外周定量計算機斷層掃描測量檢測分析脛骨皮質和骨小梁體積分數減少[41]。另有學者研究了性別差異，男性或女性T1DM患者骨結構參數如股骨近端、腰椎、橈骨遠端、脛骨遠端、脛骨干均與性別匹配的非糖尿病患者相比無差異，但T1DM男性患者的橈骨干皮質橫截面積顯著降低[43]，這些差異是否能長期持續存在尚不明確。T1DM患者骨結構發生改變，從而引起骨折風險的增加，降低患者的生活質量。

4T1DM對骨機械性能的影響

一些研究提示骨質能預測骨折風險，但有學者普遍認為無一項骨質指標能夠充分反映骨機械力學性能，但骨機械力學性能可以反過來作為評價骨力學特性及其抗骨質能力的金標準[44]。骨的力學性能取決于骨結構和骨質。臨床尚無相關的T1DM患者骨強度力學性能的研究。而有限的動物模型實驗研究發現T1DM鼠的骨結構和骨質的機械性能均受損[45-47]。尚不能確定是否可以通過更好的控制血糖來阻止骨強度[45]。Erdal等[46]研究發現控制血糖不能逆轉骨生物力學性能。盡管如此，這兩項研究都證實在T1DM大鼠骨結構和骨質的機械性能均受損，使骨脆性增加易發生骨折風險。

5結論與展望

綜上所述糖尿病對骨組織相關機制影響錯綜復雜，探討糖尿病對骨組織的相關發病機理影響顯得尤為重要。大多數研究均以高血糖、肥胖、胰島素抵抗以及骨轉化機制為基礎對骨組織脆性進行深入研究。而忽略了糖尿病對骨組織脆性增加的細胞和分子信號通路靶點的進行研究。細胞和分子信號通路靶點的研究，為糖尿病骨質疏松性骨折填補了空白，且對該相關機制的研究有了新的認識，為今后的糖尿病骨質疏松性骨折的預防及治療提供了幫助。

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文章編號：1008-5572(2016)06-0525-04

中圖分類號：R683

文獻標識碼：A

收稿日期：2015-12-03

作者簡介：袁雷亮(1985- )，男，研究生在讀，華北理工大學附屬醫院，063000。