慢性腎衰竭微血管的中西醫保護機制研究進展

周浩明 楊軍平

（江西中醫藥大學2014級碩士研究生南昌 330006）

慢性腎衰竭微血管的中西醫保護機制研究進展

周浩明 楊軍平

（江西中醫藥大學2014級碩士研究生南昌 330006）

慢性腎衰竭；微血管病變；中西醫研究

慢性腎衰竭是一種嚴重危害人類健康的疾病，近30年來慢性腎臟病的患病率有上升趨勢。據有關統計，美國成人慢性腎衰的患病率為7.6%。我國慢性腎臟病的患病率為8%～10%，近20年來慢性腎衰在人類死亡原因中占第5位至第9位，是人類生存的重要威脅之一[1]。腎臟微血管的病變主要是通過腎小球硬化和腎小管間質纖維化來對慢性腎臟病的發生、發展產生影響，并最終發展成終末期慢性腎臟病（End Stage Renal Disease，ESRD）。

1 慢性腎衰竭微血管的病變機制

慢性腎臟病的進展機制主要表現在腎小球毛細血管硬化、腎小管的間質纖維化，而此兩者和腎臟的微血管息息相關，科學家們曾經提出了很多假說去解釋腎小球硬化和纖維化的發展機制。一般認為腎小球硬化進展呈階段性，開始腎小球內皮細胞受損，出現炎癥反應，隨后系膜細胞增殖激活，最后導致腎小球纖維化。免疫和非免疫因素所誘導的內皮細胞損傷激發了腎小球硬化的第一階段，上述過程是由各種因子介導的，如促凝因子（如血小板活化因子）、致炎因子、促有絲分裂細胞因子等。受損的內皮細胞不再釋放抗凝、抗炎等保護性細胞因子，同時細胞粘附分子的表達亦減少。這些改變使血小板和炎癥細胞（白細胞和單核細胞）進入腎小球毛細血管，浸潤的單核細胞一方面通過細胞-細胞之間的直接接觸，另一方面通過釋放促有絲分裂因子使得系膜細胞增殖。增殖活化的系膜細胞表現為一種間充質細胞的表型，合成胞外基質成分（ECM）增加。小管細胞活化后釋放各種趨化因子（如補體成分、骨泌素）吸引炎癥細胞包括單核細胞進入腎小管間質。這些細胞釋放大量生長因子，從而使間質成纖維細胞活化。實驗數據提示，在腎臟發生纖維化時，ECM的合成和降解失衡，合成增加，進而ECM在間質過度堆積，形成不可逆的纖維化[2]。

2 慢性腎衰竭腎小球毛細血管硬化的發生機制及防治研究

張瑤等[3]通過觀察發現大鼠腎小球硬化模型轉化生長因子β1（TGF-β1）和結締組織生長因子（CTGF）的過度表達是腎小球硬化發生發展的重要因素。CTGF可能作為TGF-β1的下游效應分子，共同促進細胞外基質積聚，造成腎小球硬化，如果阻斷其表達就有可能為腎小球硬化提供新的治療手段。保莉等[4]通過實驗研究發現ACEI類藥物替莫普利可以降低腎小球腎炎引起的蛋白尿，降低腎性高血壓，減少腎小球硬化，從而延緩腎功能的惡化。張玉俠等[5]研究發現不僅TGF-β1、TGF-βRI、Ⅱ在人類各種腎小球疾病中有影響作用，而且凝血纖溶因子（FRA、FN、α2-PI）與其在腎組織內有共同表達及協同作用，它們共同組成促進腎臟纖維化或硬化進行性發展的主要因素。蘇雪松等[6]觀察發現吡格列酮（胰島素增敏劑）對阿霉素致腎小球硬化大鼠腎臟氧化應激的影響具有抑制作用，對該模型大鼠具有腎臟保護作用。趙晰等[7]研究發現辛通暢絡疏利祛濁方能夠明顯保護大鼠的腎功能，明顯減輕模型組大鼠細胞外基質沉積，減輕腎小球硬化，延緩慢性腎臟病的進展。高文慧等[8]發現高山紅景天甙可以上調FGF21 mRNA表達降低血糖、血脂，并通過FGF21高表達途徑降低腎小球中PAI水平以延緩糖尿病腎小球硬化進而保護腎臟功能。甑仲等[9]通過實驗發現腎絡寧可顯著減少尿蛋白、紅細胞，改善腎臟功能，減輕腎小球損傷，促進腎臟組織的修復，對IgA腎小球硬化具有較好的防治作用。于力等[10]從蛋白質和mRNA水平同時證實甘草甜素能夠抑制轉化生長因子β1（TGF-β1）、結締組織生長因子（CTGF）和金屬蛋白酶組織抑制物-1（TIMP-1）的表達，對大鼠腎小球硬化有早期保護作用。蘇雪松等[11]通過研究發現普羅布考對阿霉素致腎小球硬化大鼠腎臟有部分保護作用，可減少蛋白尿和腎組織病理改變，其機制可能與抑制TGF-β1的表達有關。

3 腎小管間質纖維化的發生機制和防治研究

腎間質纖維化的發生機制主要與以下因素有關：（1）腎小管上皮細胞向間充質細胞轉化；（2）腎間質成纖維細胞的活化和增殖；（3）某些血管活性物質和細胞因子的作用；（4）細胞外基質和細胞凋亡；（5）局部缺血、缺氧等有關體外實驗表明，缺氧可刺激成纖維細胞增殖；促進腎小管上皮細胞產生細胞外基質積聚[12]。

陸迅等[13]通過實驗研究發現黃芪多糖可以在一定程度上抑制腎間質纖維化的形成，保護腎臟，與其上調腎間質中MMP-2表達，下調TGF-β1、TIMP-1和AngⅡ表達有關。陸敏等[14]實驗研究發現川芎嗪具有顯著抗腎間質纖維化的作用，其機制與降低腎組織中TGF-β1含量，同時恢復TGF-β1信號通路逆向調控因子Smad7和SnoN蛋白表達水平有關，但究竟是阻斷其降解還是增加其表達還有待驗證。潭洲科等[15]也通過實驗發現槲皮素可通過TGF-β1/Smad通路減緩腎小管間質纖維化。呂彥潔等[16]通過研究發現丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠腎間質纖維化有抑制作用，其機制可能與下調血小板源型生長因子（PGDF-D）來延緩腎臟纖維化、上調血紅素加氧酶1（HO-1）的表達來抑制腎組織的纖維連接蛋白和減少細胞外基質的沉積，抑制間質細胞增生有關。趙德安等[17]研究發現桂枝茯苓膠囊可能通過下調α-SMA、Ⅳ型膠原和轉化因子-β1表達，減輕腎小管上皮細胞的表型轉化和肌成纖維細胞的數目，并抑制細胞外基質在間質區域的過度沉積，從而減少腎小管間質的損傷達到延緩腎小管間質纖維化進展的作用。鄧英輝等[18]發現黃芪注射液通過抑制TGF-β1表達，阻止腎小管上皮細胞轉分化，減少膠原合成實現對大鼠腎間質纖維化具有明顯的改善作用。朱詩平等[19]通過研究發現氯沙坦具有保護腎功能作用，其作用機制除了拮抗ATIR外，還可能與上調ACE2 mRNA表達水平，并抑制TGF-B1 mRNA的表達水平而發揮抗腎間質纖維化作用有關。有研究發現骨髓間充質干細胞對腎臟具有保護作用，骨髓間充質干細胞可向損傷的腎臟遷移，促進機體分泌VEGF，增加VEGF蛋白在腎臟表達，從而改善腎功能[20]。

4 其他有關慢性腎衰竭微血管保護作用的觀點和方法

楊氏等[21]實驗發現腎衰瀉濁湯能夠通過調節可溶性細胞間黏附因子、血管內皮生長因子表達水平，減輕微血管損傷，延緩小管-間質纖維化過程和慢性腎衰的進展。如果早期合理配合使用對慢性腎衰的治療具有重大意義。趙霞等[22]研究表明，羥苯磺酸鈣對腎組織形態有顯著改善作用，腎小球硬化指數明顯降低，腎纖維化明顯減輕，系膜細胞和細胞外基質明顯減少，腎損害明顯減少，少見球囊粘連和節段硬化，腎小管上皮細胞空泡變性和管腔內蛋白管型明顯減少。王文文等[23]研究發現溫莪術可能是通過減少TGF-β1的表達來抑制CTGF的分泌，進而減輕由此導致的腎間質纖維化的損傷。彭波等[24]通過研究發現別嘌呤醇可能是通過抗微炎癥狀況和改善血管內皮功能從而對CRF患者腎功能具有保護作用。吳凈等[25]研究發現益腎活血膠囊可以延緩慢性腎衰竭的進展，推測可能與其對血液流變學的改善作用相關。

5 回顧與展望

綜上所述，腎小球毛細血管硬化的病變機制離不開轉化生長因子-β1（TGF-β1）及信號轉導分子Smad蛋白和結締組織生長因子（CTGF）這兩個方面，與凝血纖溶因子（FRA、FN、α2-PI）、炎癥介質也有一定的關系，而腎組織基質金屬蛋白酶和基質金屬蛋白酶抑制因子之間的平衡也是近來發現與其相關的一個因素。在治療上，不論是中醫還是西醫，都可以這幾個方面入手；在中藥上，冬蟲夏草在對腎病的治療上有著不錯的效果和治療前景，如減少蛋白尿，延緩慢性腎臟病的進展，對殘余腎功能的保護。現在一些中成藥如百令膠囊、金水寶膠囊都是在冬蟲夏草的基礎上制作而成的，一些中藥提取物如柴胡皂苷-d、雷公藤多苷、甘草甜素等也都有著不錯的效果。西藥上會使用一些活血管的藥物如前列地爾、燈盞細辛等，或者使用血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑，如纈沙坦、替米沙坦等，可減少血管緊張素的分泌，改善腎臟微循環。當然如果中西藥聯合可能會有更不錯的效果，而腎小管間質纖維化則與多種因素有關，其中最主要的還是與影響肌成纖維細胞的活化有關，當然與炎性細胞浸潤、某些血管活性物質和細胞因子和局部缺血缺氧也有關。治療上某些中藥有不錯的效果，如百令膠囊、桂枝茯苓膠囊、黃芪注射液都有著不錯的抗腎間質纖維化作用，西藥上丹參酮ⅡA磺酸鈉和氯沙坦也有著不錯的效果。腎小球硬化和腎小管間質纖維化共同促進著慢性腎臟病的發生、發展和轉化，目前抗腎間質纖維化和腎小球硬化已是近年研究熱點，雖然西藥已取得一定進展，但其臨床效果仍不太理想。近年來，中醫藥研究者在防治這兩者方面進行了大量的探索性研究，已經發現許多單味中藥及其有效提取物以及中藥復方制劑有著不錯的作用，通過中西藥的結合，對于慢性腎臟病的防治會有更好的前景。

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10.13638/j.issn.1671-4040.2016.11.051

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