脾虛血瘀
——酒精性肝損傷的基本病機＊

趙 瑜，唐義爽，毛羽豐，胡義揚，2＊＊

（1. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院 上海中醫藥大學肝病研究所 教育部肝腎疾病病證實驗室 上海市中醫臨床重點實驗室 上海 201203；2. 上海高校中醫內科學E-研究院 上海 201203）

脾虛血瘀
——酒精性肝損傷的基本病機＊

趙 瑜1，唐義爽1，毛羽豐1，胡義揚1，2＊＊

（1. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院 上海中醫藥大學肝病研究所 教育部肝腎疾病病證實驗室 上海市中醫臨床重點實驗室 上海 201203；2. 上海高校中醫內科學E-研究院 上海 201203）

酒精性肝病嚴重危害國民的健康。現代醫學認為腸黏膜屏障損傷和細菌移位是酒精性肝損傷的重要病理環節，在此基礎上形成了“腸-肝軸”理論和“二次打擊”學說。本文基于歷代醫家論點的文獻檢索和現代研究結果，提出“脾虛血瘀”是酒精性肝損傷的基本病機，“腸道是中藥防治酒精性肝損傷的重要靶位”及“從脾論治”的理論假說。并結合研究團隊近年來對經驗復方健脾活血方的研究進展，說明具有健脾活血、清濁利濕功效的健脾活血方具有良好的臨床療效，其藥理機制表現為修復小腸黏膜的機械屏障損傷，改善菌群結構，減少內毒素釋放，進而減輕對肝臟的“二次打擊”。該研究思路和研究結果體現了酒精性肝損傷“脾虛血瘀”的病機特點以及“從脾論治”的治療法則，對傳統理論進行了現代詮釋，為中醫藥防治該病提供了參考。

酒精性肝損傷 中醫病機 脾虛血瘀 從脾論治

酒精性肝損傷是我國常見的肝臟疾病之一，嚴重危害人民健康。隨著生活水平的提高，目前該病的發病率在中國呈上升趨勢。依據2010年的酒精性肝病指南，酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例從1991年的4.2%增至1996年的21.3%[1]，該病初期表現為單純性脂肪肝，進而可發展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。對中國2002-2010年間不同地區的肝硬化患者病因構成和變化趨勢分析均表明，近年來肝硬化的入院患者中酒精性肝硬化的構成比顯著增加[2，3]。目前，西醫針對酒精性肝損傷仍以對癥治療為主，對于終末期患者而言，肝移植仍然是治療的重要手段。因此，充分認識酒精性肝損傷的基本病機無疑對其中醫藥的防治具有重要的指導意義。

1 脾虛血瘀是酒精性肝損傷的基本中醫病機

中醫對酒食所傷具有較早的認識。《靈樞·論勇》中即有“酒者，水谷之精，其氣悍，而有大毒，入于胃則酒脹氣逆，上逆于胸，內熏于肝膽，故令肝浮膽橫，而狂悖變怒，失于常性，故云酒悖”的記載。在病名方面有“傷酒”、“酒癖”、“酒疸”等描述，如：漢代張仲景《金匱要略》中提出了酒疸的概念，即“夫病酒黃疸，必小便不利，其候心中熱，足下熱，是其證也”。巢元方在《諸病源候論·酒癖候》中提出酒癖的病名，曰：“夫酒癖者，因大飲酒后，渴而引飲無度，酒與飲俱不散，停滯在于脅肋下，結聚成癖，時時而痛，因即呼為酒癖，其狀脅下氣急而痛”。從“傷酒”到“酒癖”和“酒疸”，體現了該病的一般進程。在病機認識上，中醫素來認為肝脾關系密切，例如《內經》有“厥陰不治，求之陽明”的記載。此外，中醫認為小腸主受盛化物，可以對食糜進一步消化以泌別清濁，《類經·藏象類》曰：“小腸居胃之下，受盛胃中水谷而分清濁……脾氣化而上升，小腸化而下降”。酒性濕熱，疾病早期，過量飲酒之后，濕熱毒邪蘊結體內，損傷及脾，致脾之運化功能失司，小腸不能泌別清濁，累及肝膽，誘發“傷酒”；隨著病情遷延，導致氣血不和，痰濁內生，氣血痰濕相互搏結，停于脅下，形成“酒癖”。因此，中醫認為該病具有肝脾腸同病、氣血瘀滯絡脈的特點，概括來講，脾虛血瘀是其主要病機。

在治療方面多從肝脾腸絡氣血論治該病，而無論肝腸的調理還是氣血痰瘀的治療均與脾關系密切，故歷代醫家對酒傷臟腑多采取從脾論治的治法。從脾論治的治療思想貫穿于歷代醫家及現代研究中。《景岳全書·雜證謨》云：“飲酒致傷，有三證不可不辨：一以酒濕傷脾，致生痰逆嘔吐，胸膈痞塞，飲食減少，宜葛花解酲湯、胃苓湯、五苓散之類主之”。《普濟方》中第253卷中共載有解酒毒方83首，多以健脾理氣、升清降濁之法為主。近年來，國內陸續有一些酒精性肝損傷的病證研究以及中藥治防的實驗報道。例如，史亞祥等[4]檢索了1999年3月到2008年1月中文期刊網醫學類文獻數據庫中與酒精性脂肪肝相關的論文，基于1 235例患者數據的匯總，認為脾虛濕痰、濕熱內結、肝郁氣滯、氣滯血瘀為酒精性脂肪肝的一般常見證型，而痰瘀互結為以上四種證型的最終歸屬，扶脾活血化濁法是其重要治法。在干預方藥方面，包括了苓桂術甘湯、四君子湯、越鞠丸、葛花解酲湯等經典復方的研究[5-8]，以及保肝活血降脂方，護肝祛脂湯等自擬方藥的臨床療效觀察[9，10]。雖然多數為小樣本資料的療效觀察，但總體上體現了健脾利濕活血的治療原則。

總體來說，無論是歷代醫家的認識還是近代學者的病機探究和臨床觀測均說明酒精性肝損傷的發生源于酒濕傷脾，脾失健運后不能升清降濁，累及小腸受盛功能受損，不能泌別清濁，致使痰瘀互結。因此，脾虛血瘀是該病的基本病機，從脾論治是其主要治則。

2 腸道菌群紊亂和腸通透性增加是酒精性肝損傷脾虛血瘀病機的重要基礎

現代醫學認為酒精性肝損傷與腸道的關系密切。成人腸道棲息著大約1014數量級的細菌，形成一個重約1.5 kg的菌群生態系統。當機體長期攝入酒精后，酒精及其代謝物可引起腸道菌群數量改變，目前已證實酒精性肝病患者存在小腸細菌結構紊亂，主要表現為益生菌數量的減少和致病菌的增加，尤其是革蘭氏陰性菌的過度生長[11，12]。紊亂的菌群一方面通過影響能量吸收和儲存、干擾膽堿代謝和膽汁代謝、產生內源性乙醇等多種機制直接擾亂肝臟脂肪代謝，促進肝臟甘油三酯的從頭合成，使脂肪聚積在肝臟，引起脂質過氧化[13]，另一方面可加劇腸黏膜的屏障損傷，使腸道通透性增加和細菌移位。

2.1 腸黏膜屏障損傷和細菌移位是酒精性肝損傷的重要病理環節

正常情況下腸道黏膜有4道屏障，即機械屏障（包括腸黏膜上皮細胞、細胞間緊密連接和菌膜）、微生態屏障（腸道菌群）、化學屏障（胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶等）和免疫屏障（腸相關淋巴組織及其免疫活性產物），完整的機械屏障和健康的菌群結構是限制腸道中病原體或其毒性代謝物質進入機體的前提。酒精攝入可直接損傷腸道的機械屏障，表現為腸道上皮細胞以及細胞間的緊密連接（Tight Junction，TJ）的破壞[14]，又可以破壞腸道菌群導致微生態屏障障礙。已有研究證實，腸道病原菌（如擬桿菌屬代表菌脆弱桿菌）的內毒素能夠使TJ蛋白水解而引起腸黏膜上皮通透性增加，加重了“腸滲漏”[15]。

細菌移位是腸道內細菌通過腸黏膜的遷移過程[16]。內毒素或脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）是革蘭氏陰性菌細胞膜的主要脂質成分，內源性的LPS主要來源于寄居在結腸和遠端回腸的革蘭氏陰性細菌。由于酒精性肝損傷患者中腸道革蘭氏陰性菌大量增殖，同時腸黏膜屏障遭到破壞致使腸滲漏增加，大量的腸源性內毒素滲漏入血，經門靜脈進入肝臟。目前已證實酒精性肝病患者血漿內毒素的水平升高[17]，而LPS通過活化肝枯否細胞（Kupffer Cell，KC）產生炎癥因子參與了酒精性肝損傷的病理過程。LPS與LPS結合蛋白（Lipopolysaccharides Binding Protein，LBP）及CD14結合后、激活Toll樣受體4（Toll Like Receptor 4，TLR4）轉導進入靶細胞，通過MyD88依賴的IL-1R通路或非MyD88依賴通路傳導，啟動炎癥因子腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等的轉錄，對肝臟進行“二次打擊”[18，19]。

2.2 西醫的“腸-肝軸”理論與中醫的病機認識具有相通之處

由此可見，腸道菌群紊亂，小腸黏膜屏障破壞，腸滲漏增加導致細菌移位是酒精性肝損傷的主要環節點。中醫學認為脾失健運與肝病的發生發展關系密切，所謂：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。脾主運化水谷精微，主升清，為后天之本；小腸主盛化物，泌別清濁。酒濕濁毒，蘊而不化，阻滯氣血，氣、血、痰與濕熱酒毒相搏結，而成痞塊，停于脅下而成癖證。酒精性肝病起于酒濕傷脾，脾運化功能失常，小腸不能泌別清濁（腸屏障受損，通透性異常），致使濕毒內蘊（包括血中LPS增加），損及于肝而發此病。由此可見，西醫的“腸-肝軸”理論與傳統中醫的病機認識具有相通之處，腸道菌群紊亂、腸黏膜屏障損傷和細菌移位是酒精性肝損傷脾虛血瘀證的重要病機基礎。

3 健脾活血方可通過調節腸道菌群與小腸通透性抗酒精性肝損傷

3.1 健脾活血方的藥物配伍及主要功效

基于上述酒精性肝損傷的中西醫病機認識，本文提出了“腸道是中藥防治酒精性肝病的重要靶位”及“從脾論治”理論假說。圍繞該假說，研究團隊在國內首次成功復制了Lieber-Decarli液體飼料誘導的酒精性肝損傷和腸道損傷模型[20]，并對自擬復方健脾活血方開展了一系列療效及藥理機制的研究。健脾活血方由白術、白芍、葛根、丹參、澤瀉、枳殼、姜黃、五味子8味中藥組成，具有良好的臨床療效[21]。從方藥配伍來看，方中以健脾、活血、柔肝功效的白術與白芍共為君藥；配伍丹參助白芍活血，葛根具有解酒之功，升陽止瀉，共為臣藥；佐以澤瀉、枳殼、姜黃、五味子，淡滲利濕、化痰消積、行氣活血；全方針對酒精性肝病“脾虛濕阻，氣滯血瘀”的基本病機，具有健脾活血，升清降濁的功效。

3.2 健脾活血方的藥理機制體現了“從脾論治”的理論假說

汪海慧等[22]研究表明，健脾活血方可以抗Lieber-Decarli酒精飲料誘導的大鼠酒精性肝損傷，健脾活血方組較之模型組，肝組織脂肪變性程度和炎癥程度顯著減輕，其肝組織TG含量約為酒精液體飼料組70%，ALT活性和血漿內毒素含量接近正常水平。健脾活血方的藥理機制體現了“從脾論治”的理論假說，具體體現在：①修復小腸黏膜的機械屏障損傷。采用Lieber-Decarli酒精飲料造模8周后，采用電鏡觀察小腸超微結構，可見模型組小腸黏膜上皮細胞表面微絨毛發生腫脹變性，微絨毛稀疏，減少、變短、排列不規則等損傷表現。健脾活血方組較之模型組小腸超微結構有顯著改善；②改善菌群結構。ERIC-PCR指紋圖譜的聚類分析發現酒精液體飼料組大鼠腸道細菌群落發生了明顯改變，而健脾活血方能夠部分恢復腸道細菌群落的正常構成。提示該方可以保護腸道，修復小腸黏膜上皮細胞表面微絨毛的損傷，改善小腸超微結構，糾正酒精所致的肝損傷和腸道損傷以及菌群紊亂，促使腸道菌群結構顯著向正常組菌群結構偏移，減輕腸道內毒素滲漏，從而減少門靜脈血漿內毒素含量[23]。③直接干預TNF-α信號通路，抑制內毒素“二次攻擊”。采用脂多糖直接注射大鼠尾靜脈模型以排除腸道因素的影響，較之模型組，采用LPS刺激1.5 h后，模型大鼠肝組織CD68、CD14、IL-6、Toll 樣受體2（Toll Like Receptor 2，TLR2）、TNF-α蛋白和/或mRNA表達顯著增強，血清TNF-α含量顯著升高；而先給藥3天的健脾活血方組的上述變化顯著輕于模型組。以藥物血清學方法體外直接作用于淘洗法分離的大鼠肝KC細胞和小鼠單核巨噬細胞株（RAW 264.7），結果顯示10%藥物血清可顯著抑制細胞TNF-α的分泌，并顯著抑制在模型組中高表達的TNF-α、IL-6、TLR4、CD14 mRNA[24-27]。上述研究發現并證實健脾活血方對酒精性肝損傷有多途徑藥理作用，概括起來可表現為糾正酒精所致的菌群紊亂和腸黏膜損傷，減少內毒素的釋放，并對內毒素誘發的KC細胞活化-炎癥細胞因子釋放-肝損傷的路徑有直接干預作用。

4 小結

酒精性肝損傷發病機制中的“腸-肝軸” 病理途徑與傳統中醫酒濕傷脾的認識具有相通之處，從脾論治的治療思想貫穿于歷代醫家及現代研究中，對經驗復方健脾活血方的研究也提示，糾正酒精所致的菌群紊亂和腸黏膜損傷，減少內毒素的釋放可有效防治Lieber-Decarli酒精飲料誘導的大鼠酒精性肝損傷。以上論述均說明脾虛血瘀是酒精性肝損傷的基本病機，腸道是防治酒精性肝病的重要靶位。雖然目前以健脾活血、化濁利濕為指導思想的中醫藥防治酒精性肝病的研究已經取得了一定的進展，但仍缺乏大樣本隨機對照臨床研究的驗證及作用環節和作用靶點的詳盡闡釋。圍繞著“腸-肝”對話的病理機制進行藥理功能與物質基礎研究，對傳統中醫理論的現代詮釋以及提高中醫藥防治酒精性肝病的能力提供了重要視角。

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Spleen-Deficiency and Blood-Stasis Is the Basic Pathogenesis of Alcoholic Liver Injury

Zhao Yu1, Tang Yishuang1, Mao Yufeng1, Hu Yiyang1,2
(1. Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine / Institute of Liver Diseases of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine / Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases (Ministry of Education) / Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Medcine, Shanghai 201203, China; 2. E-institute of Traditional Chinese Internal Medicine of Shanghai Municipal Education Commission, Shanghai 201203, China)

Alcoholic liver disease (ALD)， a critical illness in China， was believed that intestinal mucosal barrier injury and bacterial translocation were the significant basic pathology of alcoholic liver injury in the field of modern medicine and formed the "gut-liver axis" theory and the "two hit" hypothesis. We proposed that "spleen deficiency and blood stasis" was the basic pathogenesis of alcoholic liver injury diseases in Chinese medicine，and hypothesized that "intestinal was a crucial target for the prevention and treatment of alcoholic liver injury in traditional Chinese medicine" and "treatment based on spleen function" based on literature retrieving and modern researches. In this review， our findings of Jianpi Huoxue decoction verified that it repaired the injury of intestinal mucosal mechanical barrier， restructed the bacteria and inhibited endotoxin releasing and constrained the "second hit" in liver with favorable clinical efficacy. The pharmacological mechanism manifested its “spleendeficiency and blood-stasis" pathogenesis and the theory of "treatment based on spleen function" in alcoholinduced liver injury deseases . We hope to modernize and comprehensively interprete its traditional theory with the provision of a reference for its prevention and treatment of the disease.

Alcoholic liver injury， the pathogenesis of traditional Chinese medicine， spleen deficiency and blood stasis， treatment based on spleen function

10.11842/wst.2016.09.010

R2-031

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-09-19

修回日期：2016-09-20

＊ 國家自然科學基金委面上項目（30371818），酒精性肝損傷與小腸通透性改變的關系及健脾中藥的干預，負責人：胡義揚；國家自然科學基金委青年科學基金項目（30801536）：基于均勻設計的健脾活血方抗酒精性肝損傷不同作用途徑的主效應中藥研究，負責人：馮琴。

＊＊ 通訊作者：胡義揚，本刊編委，研究員、博士生導師，主要研究方向：中醫藥防治慢性肝病。