慢性乙型肝炎證候生物物質基礎研究進展＊

石玉琳，劉亞敏，陳 健，湯琛琛，蘇式兵，陳啟龍

（上海中醫藥大學中醫復雜系統研究中心 上海 201203）

慢性乙型肝炎證候生物物質基礎研究進展＊

石玉琳，劉亞敏，陳 健，湯琛琛，蘇式兵，陳啟龍＊＊

（上海中醫藥大學中醫復雜系統研究中心 上海 201203）

慢性乙型肝炎是一類嚴重危害人民健康的肝臟疾病。中醫藥在臨床辨證及對證治療慢性乙型肝炎等方面具有獨特作用，但復雜的病證關系依然制約了中醫藥治療慢性乙型肝炎的發展。本文從慢性乙型肝炎的中醫病證機制出發，分別從基因、蛋白、代謝及表觀遺傳學水平闡述了慢性乙型肝炎“病”的分子機制及“證”的生物物質基礎，以期為慢性乙型肝炎中醫精確治療的發展提供參考。

慢性乙型肝炎 中醫證候 生物物質基礎

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是指乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）檢測為陽性，病程超過半年或發病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現的一種常見性疾病。目前全球約30%的人口感染或曾感染過HBV[1]。中國是HBV感染高發區，一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%，其中約有2 000萬患者會發展成為慢性乙型肝炎[2]。慢性乙型肝炎已成為嚴重影響我國居民健康的臨床與公共安全問題。盡管現有醫療水平已大幅提高，但還不能從根本上解決慢性乙型肝炎的治療問題。中醫辨證治療慢性乙型肝炎有著獨特的作用，在保肝降酶、抗纖維化以及免疫調節等方面具有一定的優勢。但不同中醫證候的慢性乙型肝炎生物物質基礎及其病、證關系機制還未完全闡明，仍有待于深入研究。

1 中西醫對慢性乙型肝炎的認識

現代醫學認為慢性乙型肝炎是肝臟的慢性炎癥壞死性疾病，主要發病原因是HBV感染以及機體免疫功能低下或缺陷所引起。雖然HBV本身并沒有直接的細胞毒性作用，但人體感染HBV后會在體內持續復制，激活機體免疫細胞并引發宿主自身的免疫應答反應。樹突細胞（Dendritic Cell，DC）是慢性乙型肝炎患者HBV感染的靶細胞，它是主要的抗原提呈細胞（Antigen Presenting Cell，APC），研究顯示慢性乙型肝炎患者體內DC數量及其功能均明顯下降，由此導致患者獲得性免疫功能也隨之下降[3]。而在免疫系統清除病毒過程中，被感染的肝細胞也會受損，造成肝臟細胞慢性炎癥的發生。由于HBV的持續復制是慢性乙型肝炎難以根治的重要因素，因此西醫治療以抗病毒為主，輔以抗炎保肝，最大限度抑制HBV復制來減輕肝臟的損傷，進而延緩肝臟失代償、纖維化等其它并發癥的發生，達到改善患者生活質量、延長生存期的目的[4]。

中醫對慢性乙型肝炎的病因、病機及其變化規律的認識有所不同。包劍鋒等[5]結合現代醫學和中醫基礎理論，認為正氣不足是慢性乙型肝炎發病的內因，濕熱、疫毒之邪等則是外因，即所謂“正氣存內，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”。正邪交爭、彼此消長而導致慢性乙型肝炎的發展和轉歸。鄺衛紅等[6]認為脾虛是慢性乙型肝炎發病的基礎，濕熱毒邪侵襲是發病的根本，血液淤滯則是發病的關鍵。楊廣棟等[7]認為濕熱、肝郁、脾虛、氣滯、血瘀、陰損、陽虛是慢性乙型肝炎發病的主要因素，其中濕熱是構成慢性乙型肝炎的主要病因。濕熱內侵會與人體正氣相搏，阻礙并耗傷正氣，導致肝郁、脾虛及氣滯等，進而導致一系列的病變。因此，慢性乙型肝炎的一系列病變過程往往是多個因素同時發生，并依據機體內邪正盛衰、體質差異等因素而各有差異。

2 慢性乙型肝炎病證關系的內涵

病是生物因素在分子層面上作用于機體并以病理學內容為核心的疾病分類體系，證則是從宏觀上觀察患者一定階段內臨床綜合表現以病機為核心的疾病分類體系[8]。因此，慢性乙型肝炎“病證”關系的內涵必然體現在微觀層面上“病”的分子基礎與宏觀層面上“證”的動態演化相結合。而這些分子的變化及其分子間的相互關系也就成為闡述“病證”關系機制的前提。

2.1 慢性乙型肝炎中醫病證的分子基礎

基因表達調控是現代醫學研究慢性乙型肝炎分子機制的重點之一。Waidmann等[9]發現慢性乙型肝炎患者血清miR-122的表達水平與肝臟損傷嚴重程度有關。Song等[10]發現慢性乙型肝炎患者體內MOV10、A3G和IFN-α的mRNA表達水平降低，認為HBV能影響慢性乙型肝炎患者先天免疫功能。而在慢性乙型肝炎患者免疫激活及免疫耐受階段，外周血單核細胞中參與多個信號通路及蛋白質結合的miR-548和miR-4804表達均顯著上調[11]，但單核細胞中A20基因表達水平在免疫清除階段中則顯著高于其免疫耐受階段[12]。此外，Hong等[13]發現慢性乙型肝炎患者外周血單核細胞中miR-106a表達水平下調與患者體內白介素8（IL-8）水平的升高有關，顯示IL-8可能是miR-106a的一個重要靶點。Zhang等[14]研究發現慢性乙型肝炎患者ROG、GATA3以及T-bet的mRNA表達水平明顯上調，其中ROG在維持Th1/Th2比例平衡中扮演重要角色。

在慢性乙型肝炎的蛋白水平研究中發現，HBV能抑制患者體內載脂蛋白A1的表達，且低表達的載脂蛋白A1又能進一步促進HBV復制[15]。Sun等[16]研究發現，慢性乙型肝炎患者體內乙肝病毒X蛋白（HBx）能激活TGF-β1并使其表達上調，進而抑制NK細胞激活性受體NKG2D的表達，導致NK細胞的分泌功能受損，使得機體固有免疫調節功能下降，而HBx過表達又證實與肝癌的發生關系密切[17]。楊漢正等[18]發現慢性乙型肝炎患者血清白介素18結合蛋白（IL-18BP）表達水平高于正常人，且隨著慢性乙型肝炎的嚴重程度而逐步升高，而IL-18BP能拮抗IL-18，并抑制IFN-γ的產生。張琳等[19]發現血清免疫抑制酸性蛋白（IAP）與慢性乙型肝炎患者肝臟功能受損程度相關。IAP是惡性腫瘤臨床診斷預后評估的指標，對判斷慢性乙型肝炎患者的預后有一定參考價值。此外，高爾基體蛋白（GP73）與慢性乙型肝炎的進展有關[20]，它可以作為診斷慢性乙型肝炎向肝癌轉歸的血清生物標志。角蛋白18（K18）磷酸化程度會隨著肝細胞損傷程度的增高而增高[21]，可將其作為判斷慢性乙型肝炎患者肝臟損傷程度的重要指標。

肝臟在物質代謝中起著重要作用。涂燕云等[22]研究發現，重癥慢性乙型肝炎患者存在嚴重的脂代謝紊亂，但是血清瘦素與脂代謝無相關性。陸培新等[23]研究HBV感染后攝入黃曲霉毒素（AF）的代謝差異，發現慢性乙型肝炎患者尿中AFM1和其血清中的AFB1-ALb的排出量均比健康配對人群有明顯升高。毛衛林等[24]研究發現慢性乙型肝炎患者體內血清鐵代謝標志物有明顯差異，肝損傷可能是引起血清鐵代謝異常的主要原因。

表觀遺傳學研究發現，肝臟組織中HBV DNA和cccDNA都可以發生甲基化修飾，并影響病毒蛋白質的表達[25]，并且宿主基因甲基化修飾還可以調節HBV復制并影響肝臟的炎癥程度[26]。于愛平等[27]發現慢性乙型肝炎患者體內HBx啟動子區CpG島甲基化水平升高時，血清及肝組織中HBSAg和HBV DNA的表達均受到抑制。這為慢性乙型肝炎患者實施精準治療提供了理論依據。

2.2 慢性乙型肝炎中醫病證的分型與演化

與西醫研究理念不同，中醫對慢性乙型肝炎的治療注重的是辨證施治。因此，中醫證候分型就顯得尤為重要。李白雪等[28]根據慢性乙型肝炎的發病機制和臨床特征，將其分為實證（濕熱中阻、肝郁脾虛、瘀血阻絡）和虛證（脾腎陽虛、肝腎陰虛）。譚展鵬等[29]指出病毒性肝炎常見實證包括濕熱蘊結、氣滯血瘀，常見虛證則包括肝郁脾虛、肝腎陰虛。Zhu等[30]對871名慢性乙型肝炎患者證型進行分類，其中380例為單一證型者，301例為夾雜證型，其余190例為隱證型。李梢等[31]根據中醫臨床信息及實驗室指標建立慢性乙型肝炎典型證候診斷模型，認為肝膽濕熱證和肝郁脾虛證是慢性乙型肝炎的典型證型。此外，不同免疫狀態的慢性乙型肝炎證候分布也有很大差異，其中免疫耐受類主要為肝郁脾虛，免疫清除類主要為濕熱內蘊和肝郁氣滯證，免疫不全類主要為肝腎陰虛、氣陰不足和肝血虛證[32]。

然而，由于臨床上慢性乙型肝炎證型復雜，且變證、并證繁多。因此，隨著患者病情進展，機體的免疫狀態發生改變，中醫證型也隨之發生動態演化。Zeng等[33]研究表明肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、濕熱中阻證是慢性乙型肝炎的主要證型，多表現于慢性乙型肝炎的早期階段，而肝腎陰虛證、脾腎陽虛證多出現在中晚期重癥慢性乙型肝炎患者中，血瘀證則多向肝硬化方向發展。隨著慢性乙型肝炎病情進展，單純虛證或單純實證逐漸減少，虛實夾雜證逐漸增多[34]，證候也在隨時間、空間的推移發生動態演化。黃晨昕等[35]發現慢性乙型肝炎早期多因濕熱內蘊導致肝失疏泄、脾失健運，中期會累及脾腎而出現肝血虧虛、腎陰不足之證，后期則因氣血不足、血運無力出現瘀血阻絡，形成癥瘕。Chen等[36]利用miRNA技術，發現肝膽濕熱證（實證）、肝郁脾虛證（虛實夾雜證）、肝腎陰虛證（虛證）在慢性乙型肝炎由實轉虛的演化過程中存在著明顯差別，其中肝郁脾虛證（虛實夾雜證）和肝腎陰虛證（虛證）更容易向肝癌轉歸。

3 慢性乙型肝炎證候的生物物質基礎

慢性乙型肝炎中醫病證在分子水平上體現的可能是由相關基因群、蛋白群體及特異代謝組分等構成的物質基礎[37]，這些分子的動態變化及其相互關系是研究病證分子機制的重要切入點。一般而言，基因組學、蛋白組學反映的是可能要發生的事件，而代謝組學則反映確實已經發生了的時間。因此，通過對證候事物物質基礎的研究，可能區分同種不同個體之間的病證表型差異，揭示同病異證、異病同證的分子機制。

3.1 基于基因組的證候生物物質基礎

管艷等[38，39]分析了慢性乙型肝炎患者不同證型的基因表達譜，發現濕熱蘊結證主要參與細胞因子、免疫應答和炎癥反應；肝郁脾虛證主要參與細胞動力學過程、多器官過程的調節和cAMP依賴性蛋白激酶PKA的活化；肝腎陰虛證主要參與過氧化物酶的活性和干細胞的維持。楊嬋娟等[40]也發現慢性乙型肝炎的肝郁脾虛證、脾胃濕熱證主要涉及跨膜運輸、鈣離子依賴的胞吐作用等過程。Zhang等[41]發現慢性乙型肝炎肝膽濕熱證和肝腎陰虛證之間有22個差異表達miRNA，其中miR-583和miR-663在肝膽濕熱證中的表達明顯高于肝腎陰虛證，顯示這兩個miRNA可能是慢性乙型肝炎肝膽濕熱證、肝腎陰虛證分型的潛在分子標志物。Chen等[36]檢測了慢性乙型肝炎3種典型證型的血清miRNA表達譜，并構建了慢性乙型肝炎證候演變過程的動態分子網絡，結果表明慢性乙型肝炎的夾雜證、虛證主要參與細胞周期（G1/S點，G2/M點）、p53信號通路及腫瘤發生相關等通路，且夾雜證和虛證比實證預后更差。在對慢性乙型肝炎“同病異證”分子機制研究中發現，細胞膜G蛋白受體信號通路相關基因在慢性乙型肝炎的肝膽濕熱證和肝郁脾虛證中均表達下調[42]，基因調控網絡顯示，共表達基因與肝膽濕熱證呈低相關，而與肝郁脾虛證呈高相關，顯示這些基因可作為證候判別的重要生物物質基礎[43]。

3.2 基于蛋白組的證候生物物質基礎

王磊瓊等[44]運用蛋白質組學方法，發現慢性乙型肝炎的虛證（脾腎陽虛、肝腎陰虛）與正常人存在明顯的規律性差異，其APO-A2與HP的表達量均下降。劉友平等[45]在肝腎陰虛證慢性乙型肝炎患者中鑒定出4個有明顯規律性變化的差異蛋白，提示這些蛋白的組合變化很可能是肝腎陰虛證的物質基礎。Song等[46]利用SELDI蛋白質芯片分析慢性乙型肝炎患者濕熱中阻證和肝腎陰虛證，發現了能夠辨別慢性乙型肝炎實證和虛證的潛在蛋白標記物，為中醫證型分類提供了客觀證據。Liu等[47]通過血漿蛋白質組分析慢性乙型肝炎中醫證型，發現IGJ蛋白表達水平與慢性乙型肝炎中醫證型有關，顯示IGJ可作為慢性乙型肝炎中醫證型分類的潛在標志物。此外，周威龍等[48]研究慢性乙型肝炎的肝郁脾虛證與脾胃濕熱證時發現，兩者的差異表達蛋白主要涉及脂肪酸代謝、丙-谷-天冬氨酸代謝、氧化磷酸化代謝以及視黃醇代謝、精脯氨酸代謝等。

3.3 基于代謝組的證候生物物質基礎

黃蕾等[49]對慢性乙型肝炎濕熱證、亞急性肝衰竭濕熱證的代謝組學數據分析發現，二者共有15個相同的標志物，包括氨基酸、肉毒堿、溶血卵磷脂以及膽汁酸等4類，其中特征性表征肝衰竭和慢性乙型肝炎濕熱證的標志物分別有4個和3個，顯示中醫證型相同的不同肝病可能存在相同的代謝特征。趙瑜[50]等利用氣相色譜技術對不同舌象慢性乙型肝炎患者的尿液樣本代謝指紋譜進行檢測，結果顯示不同舌象的慢性乙型肝炎患者較之健康者差異代謝物譜主要涉及能量、氨基酸、核苷酸以及腸道菌群四大代謝，且不同舌象慢性乙型肝炎患者均有其明確的特征性尿代謝物譜，其中舌紅苔黃與舌淡苔白患者的代謝產物有顯著差異。Sun S等[51]研究分析了慢性乙型肝炎患者的虛證和實證的尿代謝產物，發現虛證和實證患者與隱證型患者相比分別有17種和22種不同的尿代謝產物，其中木吡喃糖苷、核糖酸、尿酸、d-核糖以及環己酮這五種尿產物可作為診斷慢性乙型肝炎虛、實證的生物標志物。

4 展望

病證關系是一個動態時空的、多維界面的、非線性的復雜系統。疾病可能是由基因、蛋白及代謝物等組成的表達調控網絡被外界“干擾”而失衡所致，證候則可能是疾病過程中這些基因、蛋白及代謝等組成的生物物質被“干擾”失衡后所發生的一種階段性狀態變化[52]。因此，病是決定證的內在的、穩定的因素，證是病的外在的綜合的表現，二者在時間與空間上形成一種復雜的交叉網絡關系，從不同的切入點來研究疾病的發生發展規律。然而，盡管中醫病證的生物物質基礎和分子機制已從基因組、蛋白組、代謝組及表觀遺傳組等方面獲得了一定的研究進展，但依然面臨缺少基因、細胞、組織和器官等從低層次到高層次關聯研究的窘境，這也可能是今后慢性乙型肝炎病證關系研究的重要方向之一。

隨著對慢性乙型肝炎研究的深入，人們對其認識和治療方面都有了很大進展，但慢性乙型肝炎病與證關系十分復雜，其相應的病證分子機制也不盡相同，仍需要我們借用現代科學技術從多層面對其進行探究。而隨著醫學和生命科學進入大數據時代，精準醫療已成為目前預防和治療疾病的一種新方法。由于精準醫療是以組學技術為基礎，通過大樣本的分析、鑒定、驗證來精確尋找致病原因及治療靶點[53]，因此，以病證結合為基礎的慢性乙型肝炎證候生物物質基礎研究必然對提高慢性乙型肝炎診治效率及預防等方面產生重要的作用。

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A Research Progress on the Biological Substances of Traditional Chinese Medicine (TCM) Syndrome in Chronic Hepatitis B

Shi Yulin, Liu Yamin, Chen Jian, Tang Chenchen, Su Shibing, Chen Qilong
(Research Center for TCM Complexity System, Shanghai University of TCM, Shanghai 201203, China)

Chronic Hepatitis B (CHB)， a kind of liver disease， is a significant health hazard to human beings. Traditional Chinese medicine (TCM) presented special therapeutic efficacy for the treatment of CHB based on syndrome differentiation and treatment. However， the complicated relationship between disease and TCM syndrome led to many causal challenges of the TCM treatments for CHB. In this study， underlying the recognition of CHB from “disease” and “syndrome” in TCM， the molecular mechanism of “disease” and the biological substances of “TCM syndrome” were reviewed from the aspects of genes， proteins， metabolism and epigenetics levels respectively with the provision of a theoretical reference for the development of TCM precision treatment for CHB.

Chronic Hepatitis B， traditional Chinese medicine syndrome， biological substances

10.11842/wst.2016.09.015

R2-031

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-07-12

修回日期：2016-08-29

＊ 國家自然科學基金委面上項目（81473443）：基于動態生物網絡的慢性乙型肝炎典型證候病證關系分子機制研究，負責人：陳啟龍；上海市科學技術委員會自然科學基金面上項目（14ZR1438800）：基于轉錄組學的慢性乙型肝炎“同病異證”分子機制研究，負責人：陳啟龍。

＊＊ 通訊作者：陳啟龍，副教授，碩士研究生導師，主要研究方向：中醫系統生物學及病證機制。