甘氨雙唑鈉對非小細胞肺癌放化療的增敏作用及安全性

溫麗娟，張晴，牛洪欣，吳玉芬

(1山東省醫學科學院附屬醫院，濟南250031；2濟南大學·山東省醫學科學院醫學與生命科學學院)

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·臨床研究·

甘氨雙唑鈉對非小細胞肺癌放化療的增敏作用及安全性

溫麗娟1,2，張晴1，牛洪欣1，吳玉芬1

(1山東省醫學科學院附屬醫院，濟南250031；2濟南大學·山東省醫學科學院醫學與生命科學學院)

摘要：目的觀察甘氨雙唑鈉對非小細胞肺癌放、化療的增敏作用及安全性。方法 選擇非小細胞肺癌患者81例，隨機分為觀察組40例和對照組41例。對照組行GP方案(吉西他濱+順鉑)化療聯合放射性125I粒子植入治療，觀察組在對照組治療基礎上加用甘氨雙唑鈉治療。比較兩組臨床療效并觀察粒子植入相關并發癥及不良反應發生情況。結果觀察組治療總有效率為85.5%，對照組為63.4%，兩組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩組粒子植入相關并發癥及不良反應比較差異無統計學意義(P均>0.05)。結論 甘氨雙唑鈉對非小細胞肺癌放、化療有增敏作用，且安全性高。

關鍵詞：肺腫瘤；非小細胞肺癌；甘氨雙唑鈉；放射性粒子植入；化學療法

甘氨雙唑鈉是近年來國內合成的一種新的放、化療增敏劑，目前在國內已獲得了廣泛應用。研究表明，甘氨雙唑鈉對放療、化療均具有明顯的增敏作用[1～3]。在進展期食管癌、鼻咽癌及喉癌同步放化療中聯合應用甘氨雙唑納，可顯著提高腫瘤局部控制率，延長患者生存期[2～4]。但是，截至目前尚未見到甘氨雙唑鈉在非小細胞肺癌化療聯合放射性125I粒子植入治療應用的相關報道。因此，我們采用化療聯合放射性125I粒子植入治療非小細胞肺癌時加用甘氨雙唑鈉，以觀察甘氨雙唑鈉對放、化療增敏作用的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料 選取2014年1～10月就診山東省醫學科學院附屬醫院的非小細胞肺癌患者81例，男49例、女32例，年齡34～79(52.3±11.5)歲。其中，首次確診42例，術后復發或轉移39例。病理類型：鱗癌34例、腺癌41例、其他6例；國際抗癌聯盟TNM分期：Ⅲ期(ⅢA或ⅢB期)65例、Ⅳ期16例。入選標準：①經痰細胞學、纖支鏡、細針穿刺確診非小細胞肺癌患者；②UICC標準腫瘤TNM分期為ⅢB～Ⅳ期而不適宜手術治療患者；③因個人原因拒絕手術治療ⅢA患者；④首次確診或術后復發轉移3個月內未進行與本研究相同方法的抗腫瘤治療患者；⑤肝腎功能、血常規、凝血功能、心肺功能基本正常患者。排除標準：①嚴重肝腎功能不全者；②心功能Ⅲ～Ⅳ級或6個月內發生過心肌梗死者；③有嚴重未控制的內科疾病或急性感染者；④非小細胞肺癌患者全身廣泛轉移或原發病灶過大等不適宜放射性125I粒子植入治療者；⑤估計生存期不超過半年者；⑥一般情況較差，不能充分合作者。81例隨機分為觀察組40例和對照組41例，兩組臨床資料比較差異無統計學意義。本研究經院倫理委員會批準，并獲得患者知情同意書。

1.2放射性125I粒子植入治療治療前1周內，兩組行胸部CT掃描明確病變情況，將CT圖像導入放療計劃系統工作站設計個性化粒子植入方案，該工作站可根據治療靶區和治療劑量自動計算出需要的放射性粒子數量及空間分布情況。放射性125I粒子(上海欣科公司)長4.5 mm，直徑0.8 mm，半衰期59.6 d，組織穿透距離17 mm，初始劑量7 cGy/h，活度0.5～0.8 mCi。術前訓練呼吸，要求在平靜吸氣末屏住呼吸，盡量避免深呼吸。術前晚患者禁食，粒子植入術在CT引導下進行。根據腫瘤位置患者采取仰臥位、俯臥位或側位。根據術前CT圖像，仔細設計穿刺針的進針路線及深度，避開大血管、支氣管、食管或脊柱。常規消毒鋪巾，2%利多卡因局部麻醉后，1根或多根18G穿刺針經皮穿刺進入腫瘤內部，此過程中可以重復CT掃描觀察并調整穿刺針的位置及角度。如果使用多根穿刺針，每個穿刺針之間要保持間距1 cm。觀察每個穿刺針位置到位后，連接轉盤式粒子植入槍，在穿刺針向外抽動的同時，每隔1 cm植入1顆放射性粒子。要求植入粒子后距離腫瘤邊界0.5～1 cm，而距離重要器官至少1 cm以上。全部粒子均植入到位后，移除穿刺針。對癥處理穿刺及粒子植入相關并發癥并予以記錄。

1.3化療及甘氨雙唑鈉治療粒子植入完成后，觀察5～7 d，在沒有明顯穿刺相關并發癥的情況下進行化療。兩組均給予2個周期GP方案化療，每個周期持續3周，具體如下：吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天靜滴；順鉑30 mg/m2，第1、2、3天靜滴。患者預防性給予5-HT3拮抗劑、胃復安、地塞米松等藥物預防化療并發癥，必要時給予抗生素、鎮痛藥等，化療相關并發癥按照臨床常規進行處理。在GP方案化療的同時，觀察組加用甘氨雙唑鈉(廣州萊泰制藥有限公司)治療。方法：甘氨雙唑鈉800 mg/m2溶解在100 mL生理鹽水中靜滴，30 min內滴完，隔天1次，持續8周。

1.4臨床療效及安全性評價粒子植入過程中及術后1周內，觀察并統計植入操作相關并發癥。治療結束后行常規胸部CT掃描，按照實體瘤療效評價標準[5]進行治療效果評價。此后，除外病情需要必要的復查，一般每2個月行1次CT檢查確認中位無進展生存期(PFS)。開始治療后前3個月每2周檢查肝腎功能、血常規及心電圖1次，以后每4周復查1次。化療及甘氨雙唑鈉治療相關并發癥依據美國國立衛生研究院常見不良反應評價標準進行評價。

1.5統計學方法采用SPSS17.0統計軟件。計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。中位PFS比較采用log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組臨床療效比較兩組均完成2個周期化療，無人因嚴重并發癥而中斷化療。化療及甘氨雙唑鈉治療結束后(即粒子植入后第9周)進行療效評價。觀察組患者完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)分別為8、26、5、1例，總有效(CR+PR)率為85.5%；對照組分別為6、20、9、6例，總有效率為63.4%；兩組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。本研究隨訪至2015年2月，觀察組中位PFS為7.8(5.3～8.0)個月，對照組中位PFS為7.1(4.9～8.0)個月，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2兩組粒子植入相關并發癥發生情況粒子植入過程中或術后1周，觀察組發生氣胸17例(42.5%)，6例行抽吸或閉式引流治療；對照組發生氣胸14例(34.1%)，7例行抽吸或閉式引流治療；其余因氣體量少、無癥狀或癥狀輕微未進行治療。觀察組有5例(12.5%)、對照組9例(22.0%)患者發生病灶出血，表現為少量血痰或CT圖像上小片狀高密度影，對癥治療后均緩解。兩組氣胸、出血并發癥發生率均差異無統計學意義(P均>0.05)。兩組均未發生嚴重穿刺相關并發癥，未見植入粒子在組織內游走、移位等情況，未見放射性肺炎、放射性食管炎發生。

2.3兩組藥物不良反應情況兩組均無白細胞降低、血小板降低、轉氨酶升高、肌酐升高、嘔吐、心悸、竇性心動過速等4級及以上不良反應發生，藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全世界范圍內，死于肺癌的患者居于腫瘤相關死亡病例的首位[6]。在肺癌的各種病理類型中，以非小細胞肺癌最常見。目前，首次確診的肺癌病例中，僅有不足20%的患者適合根治性外科手術治療。其他不適于手術治療或因自身原因拒絕手術的患者，我們通常行同步放、化療，或全身化療聯合其他局部治療措施，其中CT引導下放射性125I粒子植入聯合化療的綜合治療方案也是目前常采用的治療模式。與傳統外照射放療方法相比，放射性125I粒子植入以其病灶部位輻射劑量高、對鄰近器官輻射損傷小，更為安全有效的優勢獲得了廣泛應用[7]。GP化療方案是進展期非小細胞肺癌的一線治療方案，與其他化療方案相比，GP方案治療患者可獲得更長的PFS及更高的1年或2年生存率[8]。

研究表明，甘氨雙唑鈉可以增強放療[9,10]及部分化療藥物[11]的治療效果，其放、化療增敏機制主要包括以下兩個方面：①損傷固定作用:射線作用于腫瘤細胞后，引起細胞分子損傷，甘氨雙唑鈉的親電子作用能夠轉移腫瘤細胞受損分子上的電子，使損傷固定下來，加速腫瘤細胞的死亡，從而明顯地增強放化療的效果；②抑制DNA修復酶作用:甘氨雙唑鈉對DNA修復酶，特別是聚合酶β有抑制作用，從而抑制腫瘤細胞中受損DNA分子的修復；抑制腫瘤乏氧細胞的潛在致死性損傷和亞致死性損傷的修復，進而提高放化療對腫瘤的殺滅作用[10]。本研究中，觀察組治療總有效率高于對照組，表明甘氨雙唑鈉對肺癌GP方案化療聯合放射性粒子植入治療具有明顯的增敏作用。

在肺癌放射性粒子植入治療過程中，最主要的并發癥為氣胸及出血[12]。本研究中，兩組氣胸及出血發生率比較差異無統計學意義，所有患者經過適當治療均完全恢復，均未發生致命的并發癥，所植入粒子未見在組織內游走、移位等情況。另外，在放射性粒子治療區域以外的組織內，輻射衰減很快，對周圍正常組織的損傷較小，沒有明顯的輻射并發癥。本研究也未發現放射性肺炎、放射性食管炎等其他輻射相關并發癥的發生。甘氨雙唑鈉在使用過程中最常見并發癥為消化道癥狀，如惡性、嘔吐等；大劑量時可有一過性肝功能異常、心功能異常及心電圖改變等[13]。本研究中，兩組并發癥及不良反應發生率無差異，說明GP方案化療聯合放射性125I粒子植入的基礎上加用放、化療增敏劑甘氨雙唑鈉治療非小細胞肺癌安全性良好。

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(收稿日期：2015-11-07)

中圖分類號：R734.2

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)09-0037-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.09.013

通信作者：吳玉芬(E-mail:wuyufen_2008@126.com)

基金項目：山東省科技發展計劃項目(2014GSF118182)。