TCF7L2基因單核苷酸多態性與2型糖尿病關系的研究進展

趙珂，李新華，丁文宇(山東省內分泌與代謝病研究所，濟南250062)

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·綜述·

TCF7L2基因單核苷酸多態性與2型糖尿病關系的研究進展

趙珂，李新華，丁文宇(山東省內分泌與代謝病研究所，濟南250062)

摘要：2型糖尿病(T2DM)的發病與多種基因有關。轉錄因子7類似物2(TCF7L2)基因是目前發現的與T2DM關聯性最高的基因之一，其單核苷酸多態性(SNPs)與T2DM發病密切相關。TCF7L2基因SNPs與歐美及中國人群T2DM的發病均有關聯性，可能通過影響胰島β細胞的增殖及活性、胰島素原轉化、胰島素抵抗、胰高血糖素分泌等參與T2DM的發病，并可對降糖藥物的療效產生一定影響。

關鍵詞：轉錄因子7類似物2；單核苷酸多態性；2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)的發病與多種基因有關，具有明顯的遺傳傾向。近年來，全基因組關聯研究(GWAS)共發現與T2DM有關的50多個基因[1～3]。人轉錄因子7類似物2(TCF7L2)基因位于染色體10q25.3，包含14個外顯子，大量表達于人胰島β細胞和脂肪組織[4]。TCF7L2基因表達產物是T細胞轉錄因子-4(TCF-4)，可間接參與Wnt信號通路，與淋巴細胞增強因子(LEF)結合，在β-連環蛋白的作用下調節胰高血糖素原基因的表達和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌，從而調節機體血糖穩態[5]。研究發現，TCF7L2基因多態性與T2DM存在顯著關聯[6]，在不同種族中均證實其多個位點的單核苷酸多態性(SNPs)與T2DM發病有關，被認為是T2DM的易感基因。本文對TCF7L2基因SNPs與T2DM的關聯性研究現狀作一綜述。

1TCF7L2基因SNPs與不同種族T2DM的關聯性

1.1TCF7L2基因SNPs與歐美人群T2DM的關聯性 多項研究發現，白種人群TCF7L2基因的危險變異位點有相對較高的突變頻率(雜合20%～30%、純合約10%)及較強的易感性，表明TCF7L2基因SNPs可增加T2DM的患病風險[7～9]。Grant等[6]研究發現，冰島地區T2DM患者TCF7L2基因的2個SNPs位點rs12255372(G/T)和rs7903146(C/T)與T2DM發病顯著相關，其歸因危險度(AR%)達到21%。其中，TCF7L2基因rs7903146被認為是與歐美人群T2DM發病相關性最強的多態性單核苷酸。

1.2TCF7L2基因SNPs與中國人群T2DM的關聯性由于中國不同種族和地區在T2DM的遺傳和表型上具有明顯的異質性，中國人群TCF7L2基因在rs7903146及rs12255372位點的T等位基因頻率遠低于白種人群，因此TCF7L2基因SNPs與T2DM的關聯性存在種群差別。Qiao等[10]研究發現，中國東北人群TCF7L2基因rs290487位點SNPs與T2DM關系密切。Ren等[11]對中國人群進行薈萃分析發現，TCF7L2基因rs290487位點SNPs與T2DM不相關。Dou等[12]研究發現，中國漢族人群TCF7L2基因rs7903146位點SNPs與T2DM密切相關，而rs290487、rs12255372不相關。Yao等[13]對研究發現，新疆維吾爾族人群TCF7L2基因rs12255372位點SNPs與T2DM密切相關。TCF7L2基因SNPs與中國人群T2DM的遺傳易感性關系有待進一步研究。

2TCF7L2基因SNPs在T2DM發病中的作用機制

2.1影響胰島β細胞的增殖及活性T2DM發病機制中兩個關鍵因素是胰島素分泌不足和胰島素抵抗，目前大多數研究認為TCF7L2基因是通過降低胰島素分泌來增加T2DM的易感性。胰島素分泌不足最直接的反映就是胰島β細胞的增殖減少和活性降低。Shu等[14]研究發現，TCF7L2基因缺失可減少與β細胞增殖分化有關的AKT和Ki67的表達，增加與β細胞凋亡有關的Caspase-3和PARP的表達。Zhou等[15]研究發現，TCF7L2基因的正常表達是維持胰島β細胞的生存及活性的重要因素，其表達下降可啟動細胞周期相關的腫瘤抑制蛋白p53及編碼Tp53的核蛋白1(p53-p53INP1信號通路)，從而導致胰島β細胞凋亡。因此，TCF7L2基因SNPs可能通過p53-p53INP1信號通路及p53水平來影響胰島β細胞的增殖和凋亡，但具體的分子機制有待進一步明確。

2.2影響胰島素原轉化胰島素原是胰島素的前體。研究表明，TCF7L2基因rs7903146位點呈T/T基因型者比C/C基因型者的胰島素原水平增加、胰島素原/胰島素比值升高，從而降低胰島素的產生和釋放[16,17]。轉化酶蛋白1(PC1)、轉化酶蛋白2(PC2)、羧肽酶E(CPE)是胰島素原轉化為胰島素過程的關鍵蛋白，在PC1基因外顯子及啟動子區、PC2基因啟動子區、CPE基因上游區域均存在TCF的結合位點，表明TCF7L2基因發生突變可以使前胰島素水平增加[18]。鄭曉雅等[19]研究發現，利用RNA干擾技術下調TCF7L2基因表達后，胰島素水平明顯降低、胰島素原水平明顯增加，且PC1和PC2的mRNA和蛋白表達水平均明顯降低，提示TCF7L2基因可能通過調控這些基因的轉錄，導致前胰島素加工障礙，進而增加T2DM的易感性。

2.3影響胰島素抵抗Damcott等[8]研究發現，胰島素抵抗是TCF7L2基因突變引發T2DM的機制之一。研究發現，存在TCF7L2基因rs290487位點C/C基因型患者的胰島素敏感性指數降低[20]。而Vangipurapu等[21]研究發現，TCF7L2基因rs7903146位點SNPs與肝臟和肌肉組織胰島素抵抗均無明顯相關性。因此，TCF7L2基因突變是否會引起胰島素抵抗還有待進一步證實。

2.4影響胰高血糖素分泌Pilgaard等[22]研究發現，TCF7L2基因rs7903146位點為T等位基因人群的胰島素和胰高血糖素水平均下降，但肝糖原的生成卻增加，表明TCF7L2基因SNPs不僅影響胰島β細胞功能，也影響胰島α細胞功能。Le Bacquer等[23]研究發現，TCF7L2基因rs7903146位點為T/T基因型者相對于C/C基因型者的胰島α細胞數量增加30%，但胰島β細胞數量減少20%，胰島細胞密度減少、形態大小增加。因此，TCF7L2基因rs7903146位點SNPs可能會通過改變胰島α/β比值，降低胰島素分泌，從而增加T2DM的易感性，但有待進一步的研究。

3TCF7L2基因SNPs對降糖藥物療效的影響

3.1對磺脲類降糖藥物的影響目前臨床應用最多的降糖藥物是第二代和第三代磺脲類藥物，包括格列美脲、格列齊特、格列吡嗪等，主要通過作用于胰島β細胞的表面受體促進胰島素分泌。研究發現，TCF7L2 rs7903146與磺脲類藥物的療效降低顯著相關，T風險等位基因頻率在治療失效組明顯高于對照組(P=0.046)[24]。Javorsk等[25]研究發現，與接受格列美脲、格列苯脲或格列吡嗪治療的患者相比，接受格列齊特治療的患者HbA1c水平下降幅度在TCF7L2 rs7903146風險等位基因攜帶者(CT+TT)和非攜帶者(CC)之間存在顯著差異。

3.2對非磺脲類降糖藥物的影響 非磺脲類降糖藥物瑞格列奈可與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體偶聯的ATP敏感性鉀通道關閉，引起細胞膜去極化鈣離子通道開放，導致鈣離子內流，從而促進胰島素分泌。唐姍姍等[26]研究發現，接受瑞格列奈治療的患者中，TCF7L2基因存在T等位基因者HbA1c水平的下降幅度較CC純合子更顯著，表明TCF7L2基因rs7903146位點SNPs與瑞格列奈療效相關。Yu等[27]對中國T2DM患者進行研究發現，相比于CC/CT基因型，TCF7L2基因rs290487位點為TT基因型者對瑞格列奈治療表現出較好的療效，主要表現為降低空腹胰島素、甘油三酯、膽固醇和LDL-C等。

綜上所述，TCF7L2基因SNPs可增加T2DM的易感性，可能與抑制胰島β細胞的增殖分化、影響胰島素原加工、影響胰島α細胞功能等有關，并對降糖藥物的療效具有一定影響，其與T2DM的關聯性有待進一步的研究。

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《山東醫藥》第56卷第10期刊載的“膝骨關節炎非全膝置換手術治療進展”一文，通信作者為楊久山(E-mail: yangjiushan@163.com)。

本刊編輯部

(收稿日期：2015-10-30)

中圖分類號：R587.1

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)14-0099-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.039