慢性乙型肝炎母嬰垂直傳播的阻斷

康 娟，吳建國，胡 鵬

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院感染科，重慶 400010；2.重慶市奉節縣人民醫院感染科，重慶 404600)

慢性乙型肝炎母嬰垂直傳播的阻斷

康 娟1，吳建國2，胡 鵬1

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院感染科，重慶 400010；2.重慶市奉節縣人民醫院感染科，重慶 404600)

母嬰垂直傳播是乙型肝炎病毒(HBV)最重要的傳播途徑之一，阻斷母嬰垂直傳播可顯著降低HBV感染率；如何安全、有效地阻斷HBV的垂直傳播，一直以來受到廣泛關注，本文對HBV垂直傳播的阻斷方式作一綜述和總結。

乙型肝炎病毒；母嬰垂直傳播；核苷(酸)類似物；免疫預防

1 乙肝病毒感染及母嬰垂直傳播的現狀

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，但不同國家、地區的HBV感染率差異較大。據世界衛生組織(WHO)報道，全球大約有20億人曾感染過HBV，其中約2.4億人為慢性HBV感染者[1]，每年大約有65萬人死于HBV感染所導致的肝硬化、肝細胞癌 (HCC)和肝衰竭2。慢性HBV感染的危害較大，全球的肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%[2，3]。我國的肝硬化和HCC患者中，有HBV感染的患者比例分別為60%和80%[4]。

我國2006年的乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，我國1～59歲的普通人群乙肝表面抗原攜帶率達到7.18%[5，6]。由此推算，我國現約有9300萬的慢性HBV感染者，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約有2000萬例[7]。全國2014年的1～29歲普通人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲普通人群的HBsAg攜帶率分別為0.32%、0.94%和4.38%。

我國是慢性乙型肝炎高發區，HBV主要經過血(例如輸血、不安全注射等)、性接觸傳播及母嬰垂直傳播(mother-to-child transmission，MTCT)[8]。隨著檢測手段的逐漸改進，對獻血人員常規實施嚴格的乙肝表面抗原和HBV-DNA定量的篩查，經輸血和血液制品途徑引起的HBV感染已較少發生。然而，母嬰垂直傳播方式仍是一種非常重要的傳播方式?，F有乙型肝炎患者中半數以上為母嬰垂直傳播所致。由HBsAg/HBeAg陽性的母親分娩的嬰兒中，HBV感染率高達95%，乙型肝炎病毒的母嬰傳播主要包括三種途徑：產程傳播、宮內感染和分娩后與母親密切接觸傳播，其中宮內感染、產程傳播是母嬰傳播的常見方式，也是新生兒出生后預防免疫失敗的主要原因[9，10]。如何有效地阻斷母嬰傳播是控制乙肝病毒感染率、降低慢性肝病發病率的關鍵措施之一。

2 核苷(酸)類似物阻斷HBV母嬰垂直傳播的研究進展

接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[11]，單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰垂直傳播的阻斷率為87.8%[12]。對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內盡早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[13，14]。乙型肝炎疫苗聯合HBIG對新生兒進行雙重免疫能降低HBV感染率，可有效地阻斷HBV的母嬰垂直傳播，是阻斷母嬰傳播的主要手段之一，但仍有25%～30%的新生兒免疫失敗，感染乙肝病毒，有研究認為與宮內感染有關[15]。HBV經胎盤宮內感染主要發生在孕晚期，母嬰垂直傳播的風險與母體HBV-DNA定量的水平呈正相關[13]。HBV-DNA水平較高(>106IU/ml)母親的新生兒更易發生母嬰垂直傳播。當孕婦血清HBV-DNA水平>1×108copies/ml時，即使采用產后雙重免疫，宮內感染率仍可達43%，若孕婦HBV-DNA水平<1×106copies/ml時，HBV母嬰垂直傳播的危險將減少30%[16]。同時，妊娠期婦女在孕期內出現免疫清除、肝功能異常，對自身及胎兒都有危害，也需要相應的抗病毒治療。因此，基于乙型肝炎疫苗聯合HBIG的阻斷措施不能完全滿足臨床的需求。

核苷類似物的上市為母嬰傳播阻斷方法的改進及妊娠期婦女的抗HBV治療帶來了新的希望。目前FDA批準的用于抗HBV的核苷(酸)類似物有四種，其中尚無妊娠分級為A級的藥物。拉米夫定是我國上市的第一個抗HBV的核苷類似物，自上市以來安全性良好，其妊娠分級為C級，動物生殖實驗顯示其對胚胎有不良影響，但基于其在HIV感染的妊娠婦女中拉米夫定的安全性、耐受性良好[17～21]，在無其他有效且妊娠分級A或B級抗HBV藥物的情況下，國內外研究者們對拉米夫定用于母嬰垂直傳播的阻斷作了大量的臨床研究。

Jackson等納入了45名感染HBV的妊娠期婦女為觀察對象，其中36例接受拉米夫定治療，另外9例不給予拉米夫定治療，拉米夫定治療組的中位治療時間為11.4周，拉米夫定組的妊娠期婦女基線HBV-DNA中位水平為1.4 × 108IU/ml，而胎兒出生時的HBV-DNA中位水平為2.3 × 105IU/ml，60%的患者HBV-DNA下降了大于2 log10 IU/ml，拉米夫定組出生的嬰兒沒有發現HBV感染，結果表明拉米夫定可降低高HBV載量妊娠婦女的母嬰垂直傳播風險[22]。Jiang等選擇256例HBeAg陽性、HBV-DNA 超過6 log10copies/ml、妊娠3～9月的妊娠期婦女為觀察對象，其中164例給予拉米夫定治療，另外92例為對照組，所有的嬰兒均在出生后12小時內、15天后注射乙肝免疫球蛋白，在出生時、出生后1月、6月注射重組乙肝病毒疫苗，所有的嬰兒至少隨訪至出生后9月。結果顯示在出生前拉米夫定組的孕婦其HBV-DNA水平較對照組顯著降低，病毒學應答、ALT復常率顯著高于對照組，而HBeAg的滴度顯著低于對照組；出生時，拉米夫定組孕婦生產的嬰兒的HBsAg陽性率(15.24%)顯著低于對照組(30.43%)，出生7～12月后，拉米夫定組孕婦生產的嬰兒的HBsAg陽性率為0，而對照組的HBsAg陽性率為8.70%。拉米夫定組孕婦生產的嬰兒未發現有先天性畸形等異常表現[23]。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究納入了150例HBV感染的妊娠期婦女分為兩組，拉米夫定組于妊娠32周開始接受拉米夫定治療至生產后4周，安慰劑組口服安慰劑，嬰兒在出生后接受乙肝病毒疫苗和乙肝免疫球蛋白預防免疫，結果顯示拉米夫定組的母嬰傳播率明顯低于安慰劑組，且拉米夫定組的孕婦和嬰兒未發現不良事件[24]。一項Meta分析結果顯示自妊娠28周起給予拉米夫定治療可有效阻斷乙肝病毒母嬰傳播的風險，較HBIG的更加安全、有效，且母體的病毒載量被降低到< 106copies/ml以下可有效阻斷母嬰傳播[25]。還有其他的研究都得到類似的結果，顯示拉米夫定可有效阻斷HBV的母嬰垂直傳播且對孕婦及胎兒具有較好的安全性[26～29]。

替比夫定是目前美國 FDA 批準的第四個治療慢性乙肝的核苷(酸)類似物，屬于妊娠分類B級的藥物。它對HBV的DNA聚合酶具有特異性抑制作用，而對人類DNA聚合酶及其他人類病毒的活性無影響，毒理學研究表明其無致癌性、無致畸性、無致突變性，亦無線粒體毒性。因此，國內外研究者對替比夫定用于HBV母嬰垂直傳播的阻斷進行了大量的臨床研究。

張彥芳等選擇HBsAg和HBeAg陽性，HBV-DNA>1×106copies/ml的孕婦120例，分為替比夫定組和對照組，每組 60例。替比夫定組受試者自孕28周開始口服替比夫定，至分娩后1個月，對照組不服用替比夫定。觀察替比夫定組受試者服藥后出現的不良反應；檢測2組受試者在孕28周、分娩時和產后6個月時血清HBV-DNA水平；2組嬰兒在出生后即刻和1月齡時注射HBIG各200 U，在出生即刻、1月齡和6月齡時注射乙型肝炎疫苗。結果顯示替比夫定組和對照組孕婦所生嬰兒12月齡時HBV母嬰傳播阻斷率分別為98.3%和81.7%，差異有統計學意義。2組嬰兒均未出現發育不良，用替比夫定可以較安全有效地阻斷HBV母嬰傳播且不影響嬰兒發育[30]。張麗菊等選擇娠后期CHB患者61例，3l例給予替比夫定口服，30例為對照，不給予抗病毒藥物。觀察兩組患者母體HBV-DNA水平的變化情況和新生兒HBsAg的陽性率。兩組新生兒7月齡時HBV感染率分別為0和13.3%，結果顯示娠后期應用替比夫定具有良好的安全性。替比夫定可顯著抑制妊娠晚期孕婦血清HBV-DNA水平，降低新生兒HBV感染率，可有效阻斷HBV宮內感染[31]。也有類似的研究入組血清HBsAg陽性的60例孕婦及其分娩的60名新生兒為觀察對象，隨機分成A、B兩組：A組 30 例，替比夫定干預組，在孕晚期及產后口服替比夫定，其所生嬰兒出生后接受被動免疫及主動免疫預防；B 組30例為對照組，孕婦在孕期及產后不服用任何抗病毒藥物，其所生嬰兒出生后常規接受主、被動免疫，結果顯示在孕晚期口服替比夫定，新生兒出生時應用乙肝疫苗和 HBIG 聯合免疫，可以加強乙肝疫苗和 HBIG 聯合免疫對慢性 HBV 感染孕婦母嬰垂直傳播的阻斷作用，有效預防嬰兒HBV感染[32]。王宇明等入組了450例HBeAg陽性、HBV-DNA定量106IU/mL孕婦為觀察對象，其中279例于孕24～32周給予替比夫定600 mg/d口服(替比夫定組)，171例不愿意口服抗病毒藥物的患者作為對照組，所有的新生兒在產后均接受HBIG、乙肝疫苗的處理，所有嬰兒均在出生后6月檢查乙肝表面抗原和HBV DNA，結果顯示替比夫定組孕婦所生的嬰兒在出生后6月乙肝表面抗原檢測結果均為陰性，而對照組中14.7%的嬰兒乙肝表面抗原檢測結果均為陽性，結果表明替比夫定可顯著降低母嬰垂直傳播，且在孕婦及胎兒中的安全性和耐受性良好[33]。一項Meta分析納入了644例妊娠期婦女、7項臨床研究數據作為分析對象。結果顯示于妊娠晚期給予替比夫定治療可安全、有效地阻斷母嬰垂直傳播，同時，母體在HBV DNA陰轉和ALT復常方面也可獲益。對于高乙肝病毒載量的妊娠期婦女，可考慮在妊娠晚期給予替比夫定治療[34]。另一項Meta分析也得到類似的結果[35]。

替諾福韋也是一種妊娠分級為B級的藥物，因其抗HBV效力強、高耐藥基因屏障，被歐洲、美國等指南推薦為抗HBV的一線用藥。針對替諾福韋用于HBV母嬰垂直傳播的阻斷也有大量的研究報道。一項前瞻性、多中心的臨床研究納入了118例HBsAg和HBeAg陽性、HBV-DNA≥7.5 log10 IU/ml的妊娠期婦女為觀察對象，其中替諾福韋組62例，從妊娠32～36周開始服用替諾福韋(300 mg qd)至分娩后1月，對照組56例。結果顯示，分娩時，替諾福韋組孕婦的 HBV-DNA水平明顯低于對照組，替諾福韋組新生兒的 HBV-DNA陽性率(6.15%)顯著低于對照組(31.48%)，出生后6月，替諾福韋組的HBsAg陽性率(1.54%)顯著低于對照組(10.71%)。結果表明高乙肝病毒載量的孕婦接受替諾福韋治療可降低出生時新生兒的HBV-DNA陽性率和出生后6月的HBsAg陽性率，同時可促進母體的ALT復常[36]。另一項回顧性研究分析了45例HBsAg和HBeAg陽性、基線HBV-DNA >7 log10 copies/ml妊娠期婦女，其中21例于妊娠18周至27周服用替諾福韋300 mg/d，未接受治療的另外24例為對照組，所有的新生兒均于出生后24小時內注射HBIG，于出生4、8、24周時注射乙肝病毒疫苗。出生28周，替諾福韋組無嬰兒感染乙肝病毒，而對照組有2例感染乙肝病毒，兩組在母親的不良事件、新生兒先天性畸形、孕齡、身高、體重等方面沒有顯著性差異，且替諾福韋組HBV-DNA < 250 copies/ml、ALT正常的母親顯著多于對照組[37]。在我國，眾多育齡期婦女在她們年紀尚小的時候開始服用了拉米夫定，病毒耐藥的發生為母嬰垂直傳播的阻斷提出了挑戰。 Wang 等納入了48名對拉米夫定耐藥的妊娠期婦女為觀察對照，其中21例在妊娠24周開始服用替諾福韋，27例在妊娠28周開始服用替諾福韋，所有母親生產的嬰兒均在分娩后給予免疫預防，且隨訪至出生后1年，結果顯示所有的嬰兒均未被感染HBV。另一項研究將替諾福韋作為拉米夫定或替比夫定耐藥妊娠期婦女的挽救治療措施，得到較好的效果且安全性良好，這些研究為對拉米夫定或替比夫定耐藥的妊娠期婦女進行母嬰阻斷提供了較可靠的挽救策略[38，39]。

目前的臨床研究結果顯示拉米夫定、替比夫定和替諾福韋均可明顯提高HBV母嬰垂直傳播的阻斷率，也有相關的研究對核苷(酸)類似物的母嬰傳播阻斷效果進行了對比。一項納入700例妊娠期婦女及其孩子為觀察對象的研究顯示拉米夫定和替比夫定阻斷母嬰傳播的效果相當且安全性良好[40]，也有其他研究顯示替比夫定對母嬰垂直傳播阻斷的效果優于拉米夫定[41]。尚缺乏拉米夫定或替比夫定和替諾福韋對母嬰垂直傳播阻斷效果對比的研究數據。

3 HBV母嬰垂直傳播阻斷中尚存在的問題和共識

盡管目前的臨床研究結果顯示拉米夫定、替比夫定和替諾福韋均可明顯提高HBV母嬰垂直傳播的阻斷率，但阻斷率并未100%。一項土耳其的研究納入了8家健康機構的114名妊娠期婦女及其孩子為觀察對象，其中60例接受替諾福韋治療、38例接受拉米夫定治療、16例接受替比夫定治療，開始治療的時間為妊娠(22.2±8.5)周，所有嬰兒在分娩后給予免疫預防，其中81例進行了有效的隨訪，在乙肝病毒疫苗標準免疫接種完成后，71例獲得了保護性的HBsAb，3例檢測出表面抗原陽性，7例表面抗原陰性、未產生保護性的HBsAb。研究者提出高HBV載量并非母嬰垂直傳播的唯一影響因素，加強對母親和孩子的隨訪，尤其是對孕期、圍產期高危傳染因素的避免、產后喂養方式及日常親密接觸的指導都非常重要[42]。

目前的臨床研究大部分均提示拉米夫定、替比夫定和替諾福韋用于妊娠期婦女安全性好，未發現對胎兒有致畸或其他不良事件。近期的一項美國國立衛生研究所(NIH)的研究納入了美國14個地區的143名新生兒，其中74名新生兒的母親在妊娠期使用替諾福韋，另外69名新生兒的母親則接受了其他抗HIV藥物的治療，研究者對這些新生兒進行低輻射X射線檢測骨密度，發現妊娠期使用替諾福韋組的新生兒骨密度較使用其他抗HIV藥物組新生兒的骨密度低，但該項研究并未證實替諾福韋引起的低骨密度是否增加骨折的風險，隨著年齡的增長替諾福韋組兒童的骨密度能否恢復也不得而知。在成年人及年齡較大的兒童中，替諾福韋的使用一直與骨損失相關，也有其他的研究證實替諾福韋增加成年人骨折的風險[43]。因此，在臨床使用中應重視對不良事件的觀察和隨訪。

MTCT一直是臨床非常重視和關注的問題，對降低HBV感染率至關重要。國內外慢性乙型肝炎防治指南中均對MTCT的阻斷作了明確的建議。2015年美國肝病研究學會(AASLD)的慢性乙型肝炎指南指出抗乙肝病毒治療可降低HBV-DNA水平高于200 000 IU/ml孕婦的母嬰傳播風險，目前僅在拉米夫定、替比夫定和替諾福韋有母嬰傳播阻斷的研究報道，大多數的研究是在妊娠28～32周加用抗乙肝病毒藥物、在生產時或者產后3月停用抗病毒藥物，且停藥后3個月需檢測肝生化學指標是否有異常；而對于處于CHB免疫活動期的妊娠期婦女的治療參照非妊娠期人群的治療療程及隨訪；目前對于在妊娠期服用抗病毒藥物同時采用母乳喂養的孕婦所生的嬰幼兒尚無充足的、長期的安全性數據。

AASLD指南同時不推薦在HBV-DNA水平低于200 000 IU/ml的妊娠期婦女中運用抗病毒藥物以降低母嬰傳播的風險[44]。我國2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%。對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內盡早(最好在出生后12 h)注射HBIG，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12 h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。妊娠中后期如果檢測HBV-DNA載量大于2×106IU/ml，在與患者充分溝通并權衡利弊后，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LDT或LAM，建議于產后1～3個月停藥[45]。

綜上，標準免疫預防聯合核苷(酸)類似物的治療策略，可有效地阻斷HBV母嬰垂直傳播，目前的研究顯示對母嬰安全性良好，但尚缺乏長期隨訪的安全性數據，臨床工作者應在臨床應用中密切觀察和隨訪，研究者需在臨床研究中獲得更多、更可靠的循證醫學證據，期待會有更有效、更安全的措施用于阻斷HBV母嬰垂直傳播。

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The prevention of chronic hepatitis B from mother to child transmission

KANG Juan1，WU Jian-guo2，HU Peng1

(1.Department of Infectious Disease，The Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China； 2.Department of Infectious Disease，Fengjie People’s Hospital，Chongqing 404600，China)

HUPeng

Mother-to-child transmission (MTCT)is one of the most important transmission routes for hepatitis B virus (HBV).HBV prevalence rate can be reduced obviously by blocking the MTCT.Safe and effective methods for blocking the MTCT are always paid widely attention.This article is reviewing and summarizing the prevention of MTCT of HBV.

Hepatitis B virus； Mother-to-child transmission； Nucleoside/nucleotide analogues； Immunoprophylaxis

胡 鵬，男，博士，教授，主任醫師，碩士研究生導師。中華醫學會肝病學分會委員，中華醫學會肝病學分會青年委員會副主任委員，中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組委員，中華醫學會感染病學分會青年委員會委員，重慶市中西醫結合學會感染專業委員會副主任委員，第五屆“中國醫師獎”獲得者。主要研究方向：病毒性肝炎、肝硬化及肝癌。

R512.6+2；R824.2

A

1672-6170(2016)02-0009-05

2016-01-11)