維持性血液透析患者鐵劑的合理使用

夏菊花，王 莉

(1.遵義醫學院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院腎臟內科暨腎臟病研究所，四川 成都 610072)

維持性血液透析患者鐵劑的合理使用

夏菊花1，2，王 莉2

(1.遵義醫學院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院腎臟內科暨腎臟病研究所，四川 成都 610072)

腎性貧血是維持性血液透析患者的常見并發癥，可導致嚴重的不良后果。這些患者多存在相對或絕對鐵缺乏。鐵劑補充是腎性貧血治療過程中最常用的藥物之一。但是鐵劑補充可能存在一些問題，包括鐵的靶目標，用法，以及可能帶來的并發癥問題。需要合理補充鐵劑，才可能取得更好的臨床效益。

維持性血液透析；腎性貧血；鐵

貧血是維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者最為常見的并發癥之一。一般而言，造成MHD貧血的因素主要有急慢性失血、透析不完全、繼發性甲狀旁腺功能亢進、鐵及維生素缺乏和促紅細胞生成素缺乏等。在這其中，鐵元素的缺失和促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的缺乏是最為主要的因素。盡管近年EPO的廣泛使用使部分腎性貧血患者的貧血得到很大改善，但對于鐵劑的正確使用仍然認識不足，致使貧血患者的癥狀得不到治療改善，因此可以認為相對性缺鐵是MHD患者的主要問題，嚴重影響了EPO的療效，如何正確使用鐵劑是腎性貧血治療的關鍵環節之一，本文對腎性貧血患者鐵劑治療相關問題做一綜述。

1 MHD患者鐵異常和評估方法

1.1 MHD患者鐵的異常情況 維持性血液透析患者鐵缺乏的因素主要包括以下方面:①MHD患者胃腸功能不全，鐵元素的吸收不良；②檢驗抽血、破膜失血、透析器凝血、患者長期透析出血都是造成該結果的原因；③抗凝劑的使用使胃腸道出血的風險也增加，造成了鐵質的流失，④機體造血功能增加，使用促紅細胞生成素，鐵需求量增高，患者相對鐵缺乏。⑤微炎癥狀態維持性血液透析患者有40%～60%存在炎癥狀態，炎癥刺激鐵調素的分泌，上調鐵調素的表達，進而封存網狀內皮細胞的鐵，阻斷腸上皮細胞對鐵的吸收，增加血液中的非轉鐵蛋白結合鐵和游離鐵，降低血清鐵。因此，對MHD患者而言，常常存在鐵的絕對和相對不足，需要進行適當的鐵補充。但是要正確適量補充鐵劑就必須先評估機體鐵狀態。

1.2 評估機體鐵狀態的檢測指標

1.2.1 鐵儲存狀態指標 骨髓鐵檢查是檢測鐵儲存狀態的金指標，但是由于它操作的復雜性和對患者的創傷性，這很難應用于治療腎性貧血的臨床監測[1]。血清鐵蛋白作為監測體內儲存鐵的指標，主要監測內皮網狀系統內儲存的鐵。但血清鐵蛋白是急性時相反應蛋白之一，炎癥因子會干擾合成和清除鐵蛋白，從而增加無關鐵狀態的血清鐵蛋白。所以判斷鐵儲存狀態時需排除患者是否合并炎癥。2012年KDIGO推薦使用血清鐵蛋白作為鐵儲存狀態指標[2]。

1.2.2 鐵利用狀態指標 在當前的貧血性程度檢測中，作為檢測指標的有:①轉鐵蛋白飽和度(TSAT):該指標由于結果重現性不佳，日均值差異大，都是因為血清轉鐵蛋白濃度不穩定所導致的，過往的研究表明，該數值一般維持在17%～70%[3]。因此在檢驗的實踐中，需要結合多次檢測的數據進行分析。②網織紅細胞血紅蛋白容量(CHr):CHr能很好的反應近期骨髓中用于生成紅細胞的鐵含量，且它較TSAT穩定和精確，重復性較好，因此被作為鐵指示劑用于臨床指標[1]，但網織紅細胞存在的周期不長，大概為24小時左右，所以CHr檢測的結果僅能代表短時間內鐵的利用信息。③低血紅蛋白紅細胞百分比(PHRC):當它測試紅細胞中血紅蛋白濃度時，需要考慮到血紅蛋白的絕對量以及紅細胞的大小。如果血樣標本存儲時間超過4小時，紅細胞體積就會膨脹，檢測結果顯示，假陽性概率增上升。由于其特異性、靈敏度和穩定性都較佳，若標本存儲時間問題解決，它將廣泛運用為鐵利用狀態指標。④血清轉鐵蛋白受體(sTfR):它的原理是當鐵缺乏和(或者)使用促紅素和增加紅細胞活性時，骨髓中的紅細胞將增加膜轉鐵蛋白受體，其中一些受體脫落于循環中，這樣就能檢測到。它的優點是檢測結果不受炎癥因子的影響，但有研究發現它的精確性較低，這是它沒用廣泛使用的原因。2012年KDIGO推薦使用TSAT作為鐵利用狀態監測指標。

2 MHD患者鐵的目標值變遷

大量研究表明，鐵缺乏補足后能顯著提高基因重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)的療效，同時減少30%～40%的HuEPO用量[4]。因此在使用促紅細胞生成素時，適當補充鐵能取得較好的治療效果。但補鐵過多、過量也有危害，過量的鐵將沉積在肝、脾和心臟[5]。會促進內皮功能、心血管疾病和免疫功能障礙，將導致CKD患者過早的死亡和終末期腎病患者進入維持性透析階段[6]。同時也是引起細胞內和血液中病原菌的感染的原因之一[7]。有研究表明大劑量靜脈鐵劑與過高轉鐵蛋白飽和度有關，導致游離鐵含量增加和脂質過氧化作用[8]。因此，使用大劑量鐵劑來阻止ESA的低反應性不能減少不良事件的發生和提高生存質量。臨床上一般使用鐵劑治療貧血時，需要評估患者體內缺鐵真實性，避免盲目使用鐵劑，造成患者鐵過量。

2000年《K/DOQI指南》推薦血清鐵蛋白目標在100～800 μg/L，血清轉鐵蛋白飽和度目標范圍在20%～50%。但血液透析患者存在因長期透析管道通路、抽血檢查造成的失血，折合成鐵每年丟失量1～2克。因此，2006年《K/DOQI指南》將應用rHuEPO治療時血液透析患者血清鐵蛋白的下限水平提至200 μg/L，以盡快補充鐵劑[9]。當血液透析患者血清鐵蛋白>500 μg/L時，骨髓鐵檢查發現骨髓鐵存儲正常或高于正常或并無缺乏。而肝臟鐵沉積卻可能增加，進而加重慢性肝病透析患者的肝損害。因此2006《K/DOQI指南》將血清鐵蛋白上限水平降到了500 μg/L[9]，即血清鐵蛋白含量<200 ng/ml，提示機體鐵儲存不足(絕對鐵缺乏)，>800 ng/ml為過多(需排除機體炎癥狀態下)，200～500 ng/ml為最佳。轉鐵蛋白飽和度是反應可用于生成紅細胞的鐵參數，《指南》指出轉鐵蛋白飽和度下限水平在20%，<20%提示機體鐵利用不足 (功能性鐵缺乏)，而上限水平未明確指出。轉鐵蛋白飽和度>50%則有鐵超負荷的風險。所以30%～40%為最佳。2012年KDIGO指南建議:①HD患者:血清鐵蛋白>200 ng/ml，且TSAT>20%或CHr>29 pg/紅細胞；②非透析患者或腹膜透析(PD)患者:血清鐵蛋白>100 ng/ml且TSAT>20%[1]。

3 MHD患者鐵劑的應用

3.1 鐵劑治療的時機 在腎性貧血患者應用rHuEPO 時，以下三種情況需要補充。①患者機體存在絕對鐵缺乏(即轉鐵蛋白含量<200 ng/ml)和(或)功能鐵缺乏(轉鐵蛋白飽和度<20%)時都需要及時補充鐵劑，臨床已證實機體補充鐵后紅細胞生成效應顯著改善[1]。②機體存在炎癥狀態下如果血清鐵蛋白增高不應誤判為“鐵過量”而停止鐵劑的使用，否則將會導致機體鐵缺乏，降低 rHuEPO 療效[2]。③當血清鐵蛋白增高，TSAT降低，臨床上難以鑒別此情況是由炎癥引起還是合并相對鐵缺乏時，需排除機體急性細菌感染后進行補鐵試驗治療，機體靜脈補鐵4～6周后觀察紅細胞生成效應(如網織紅細胞計數增多，血紅蛋白上升等)。若機體合并相對鐵缺乏，補鐵后紅細胞生成效果立即顯著改善[2]。2012 年最新的國際 KDIGO 指南推薦，用rHuEPO治療腎性貧血時，若鐵蛋白<500 μg/L及TSAT<30%，則應補鐵。

3.2 補鐵的給藥方法、利弊和注意事項 補鐵有三種途徑:肌肉注射、口服給藥及靜脈滴注。現分別對這三種途徑進行分析。

3.2.1 肌肉注射 肌肉注射會引起痛感，并可導致永久性皮膚壞死，并與臀部肉瘤有關。由于肌肉注射局部組織反應大，現已淘汰[10]。

3.2.2 口服給藥 口服給藥方便、安全，是補鐵最為使用簡易的形式，但卻不是利用率最好的形式，因在患者中對胃腸道的毒性發生率大于35%～59%[11]，且難于吸收，達到血藥濃度時間長，依然有少量患者不能實現鐵的儲備和紅細胞的生成，鐵的利用率低下，且和藥物反應被消耗，補鐵效果不佳[12]；由于網狀內皮系統存在慢性腎衰竭患者的體內存在鐵吸收的異常，再加上腸胃功能紊亂進一步加劇鐵吸收受阻。在EPoch治療中，采取鐵劑口服已經不能達到骨髓對鐵需求。此外，鐵劑的口服方式也會引起諸多的不良反應，例如便秘、腹痛、惡心和食欲下降等，都是患者難以長期服用的重主要原因。2012年KDIGO指南建議:對于需要鐵劑的血液透析患者，給予靜脈補鐵而不是口服補鐵。

3.2.3 靜脈給藥 經由患者全身的循環系統，通過靜脈進入的鐵劑可以迅速分散到全身組織，并被全身各處的網狀內皮系統的巨噬細胞攝取，患者體內鐵蛋白達到最高峰僅需要很短的時間，能夠快速緩解患者由于鐵儲備不足出現的各種癥狀，患者機體的反應性被增強，對于rHEPO治療有輔助作用。不但減少了用藥劑量并且提高了療效[13]。美國K/DOQI指南提出，針對腎性貧血患者采取靜脈補鐵的方式治療[14]，不但增強了鐵利用度，而且患者胃腸道反應小；既客服了網狀內皮系統對鐵的釋放障礙，有提升了鐵在患者體內的儲存總量。因此成為了當前的主流療法。

靜脈給藥也存在許多不良反應，①最為常見的反應就是過敏，臨床表現為焦慮、面色潮紅、背痛、呼吸困難和低血壓。在靜脈滴注之前先采取過敏檢測可以最大程度避免過敏反應的發生。②而鐵劑的使用，可以增加患者感染的概率，這可以通過感染動物的實驗得到證實[15]。造成這樣結果的原因主要分析為，其一，需要維持血液透析的患者本身就屬于感染的高發人群。其二，鐵劑的增加，對于細菌的繁殖有一定的促進生長作用。2012年最新的國際 KDIGO指南建議當患者合并急性感染時應避免使用靜脈鐵劑。③氧化損傷，游離的鐵離子可催化活性自由基的生成[16]，這些自由基可導致血管或者其他組織的直接氧化損傷。據文獻報道[17]，維持性血液透析患者存在不同程度的氧化應激反應，補鐵可能會加重氧化應激程度，導致心血管事件發生。所以，在行靜脈補鐵過程中，需要注意抗氧化劑的應用，包括給予天然抗氧化劑(維生素E和維生素C)及合成抗氧化劑。④據文獻報道[18]，靜脈鐵劑治療后患者可出現尿酶和尿蛋白短暫升高，提示游離鐵可直接損傷腎小管，但這種損傷為暫時的，一般在24小時內尿酶及尿蛋白可恢復至給藥前水平。盡管任何的靜脈鐵劑都能引起急性嚴重的不良反應，但它的嚴重程度和發生率小得都能被醫生所接受[19]，且臨床所使用的靜脈鐵劑量不足以導致實質器官的損害。

3.2.4 使用鐵劑的注意事項 維持性血液透析患者在使用靜脈鐵劑治療時需注意:①初始靜脈右旋糖苷鐵和非右旋糖苷鐵治療，建議開始輸注后患者應被嚴密監測，同時需配有復蘇藥物和受過專業培訓的人員處理嚴重的不良反應。②當患者合并急性系統性感染時，是否應避免使用靜脈鐵劑治療。③應進行靜脈鐵劑過敏高危人群評估。

雖然靜脈補鐵是補充鐵儲備，加快高效紅細胞的生成，但它過度使用會導致血液透析患者的不良事件的發生和過早死亡[20]。大劑量鐵劑可能與死亡率增加相關，至少在部分患者(即>300 mg/月)中如此[21]。所以對于rHuEPO低反應性的患者要想提高鐵的利用度，不能僅靠靜脈補充鐵劑來實現。有研究發現通過透析液緩慢輸注12 μg/ml的可溶性的焦磷酸鐵足以有效維持多數血液透析患者的鐵平衡，以此減少靜脈鐵劑的使用量。但這種方法的長期安全性和有效性還有待進一步研究[22]。一項大規模回顧性隊列研究提示，與維持給藥相比，間斷給藥會使血紅蛋白濃度、TSAT和血清鐵蛋白更高，ESA劑量更低[23]。然而精心設計的隨機實驗顯示低劑量持續治療有顯著獲益。因此，對于正接受促紅細胞生成素刺激治療的鐵充足(TSAT水平接近30%和血清鐵蛋白水平低于500 ng/ml)的透析患者，推薦給予每周持續的維持治療而不是間斷治療。而對鐵缺乏(TSAT小于30%和鐵蛋白小于500ng/ml)的血液透析患者使用強化鐵劑治療方案，能有效補足鐵儲備并顯著提高ESA治療的有效性。

3.3 鐵劑在體內的利用和調控 機體在炎癥狀態或者鐵超負荷時，肝臟分泌鐵調素增加，以減少鐵劑的吸收和利用。近年來鐵調素的發現使我們對鐵治療貧血的認識更進一步，鐵調素拮抗劑在治療鐵調素過多的鐵限制性貧血中將非常有用。Nemeth在其研究中提到慢性腎病性貧血可使用鐵調素拮抗劑治療[24]。鐵調素拮抗劑的使用可降低鐵調素，增加鐵的吸收和利用，推測其可以減少鐵劑用量，進而減少ESRD患者的微炎癥狀態，然而對于鐵調素靶向治療的價值和危險性尚需進一步評價。而在體內調控過程中，低氧誘導轉錄因子(HIF)是機體內一種聯系鐵穩態和調節鐵調素的必要物質，在機體缺氧的條件下通過下調鐵調素的分泌和上調促紅細胞生成素、膜鐵轉運蛋白，動員機體內鐵來生成紅細胞。現有研究表明通過口服HIF穩定劑可以增加HIF的活性，抑制鐵調素的表達，增加膜鐵轉運蛋白的水平，增加血清鐵的利用，這些都將提高EPO的表達進而增加紅細胞的生成。

4 小結

目前對于使用EPO治療維持性血液透析患者貧血已在全世界廣泛推廣，而鐵劑輔助EPO治療貧血被日益肯定。血液透析患者口服鐵劑很難達到或維持MHD貧血治療目標，所以多數患者需常規使用靜脈補鐵。靜脈補鐵不僅能滿足rHuEPO促進紅細胞的生成對鐵的需求，而且可以明顯增加rHuEPO的療效，降低促紅細胞生成刺激素的使用劑量和治療貧血的成本。但長期使用靜脈鐵劑的臨床安全性一直存在爭議，在以后的臨床工作中，我們需根據患者的實際情況使用靜脈鐵劑。現有研究發現通過提高機體內鐵的利用不僅可以減少鐵劑的使用而且可以提高rHuEPO的療效，減少患者的鐵超負荷的風險。所以鐵調素拮抗劑、HIF穩定劑的發現對于治療腎性貧血提供了新的思路，然而臨床上治療的價值和危險性需待進一步評價。

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Rational use of iron in hemodialysis patients

XIA Ju-hua，WANG Li

R459.5

B

1672-6170(2016)02-0140-04

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2015-12-20)