膜分離技術在痔炎消顆粒制備中的應用

翟小玲， 黎志堅， 徐 娟， 蔣莉娟， 許招懂（廣州白云山星群［藥業］股份有限公司，廣東廣州510288）

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膜分離技術在痔炎消顆粒制備中的應用

翟小玲， 黎志堅， 徐 娟， 蔣莉娟， 許招懂
（廣州白云山星群［藥業］股份有限公司，廣東廣州510288）

摘要：目的 將膜分離技術應用于痔炎消顆粒的分離純化，改善水提醇沉工藝耗用乙醇多、生產成本高、安全風險大的缺陷。方法 以膜通量、干膏收率和蘆丁含有量轉移率為指標，優化無機陶瓷膜和超濾膜的膜濾工藝。結果 選擇孔徑為0.2 μm的無機陶瓷膜，溫度40～50℃，操作壓力0.10～0.12 MPa的條件以及截留相對分子質量為100 000的管式超濾膜。在溫度30～35℃，操作壓力0.30～0.40 MPa的條件下，能夠有效減少痔炎消顆粒中的雜質，同時較好地保留有效成分。結論 采用膜分離技術替代痔炎消顆粒的水提醇沉工藝時，既能避免醇沉工藝的缺陷，又能有效地保證產品的質量。

關鍵詞：痔炎消顆粒；分離純化；膜分離；水提醇沉

痔炎消顆粒收載于《中國藥典》2010年版一部，由火麻仁、紫珠葉、槐花、金銀花、地榆、白芍、白茅根、茵陳、枳殼、三七共10味藥材制備而成，具有清熱解毒、潤腸通便、止血止痛、消腫的功效，用于治療痔瘡發炎、腫痛、出血、便秘等癥。傳統的痔炎消顆粒的分離方法為［1］除三七外，其他9味藥材加水煎煮提取，水提液醇沉，回收乙醇，濃縮成清膏，工藝中分離純化的方法為水提醇沉法，是藥材水提取液為了去除部分大分子物質（如淀粉、樹脂、糖類和油脂等雜質），將其濃縮到一定濃度后加入大量乙醇，達到一定的乙醇濃度，使雜質沉淀下來。但是，該方法存在的缺點是：（1）需耗用大量的乙醇，生產成本高；（2）醇沉時間長，生產周期長；（3）乙醇是易燃的有機溶劑，大量使用安全風險大，故為了保證安全生產，需采取多方面的措施。

微濾、超濾膜分離技術目前在食品、醫藥和化工領域應用較廣泛。而采用陶瓷微濾膜錯流過濾技術澄清中藥藥液的優點為適用范圍廣、使用壽命長、能耗低、無二次污染、微粒、亞微粒及懸浮雜質等去除徹底、滲透液質量好、膜再生方便且可蒸汽原位消毒［2］；超濾膜截留的相對分子質量范圍為5×103～5×105，而中藥有效成分的相對分子質量大多不超過1 000［3］，無效成分，如淀粉、蛋白質、樹脂、果膠等則在5×104以上。因此，選擇一定截留分子質量的超濾膜可以實現有效成分與雜質的分離，還能夠保留中藥原有的復方特色，在最大程度上發揮藥效。另外，超濾法去除了淀粉、蛋白質、樹脂等高分子無效成分，在有效成分含有量基本不變的前提下，服用量比常規方法制得的浸膏減少1/3～1/4。

本實驗采用膜分離技術，對痔炎消顆粒的傳統分離工藝進行研究，選擇無機陶瓷膜或管式超濾膜對提取液中的雜質進行分離，通過考察膜通量、干膏收率、蘆丁含有量轉移率等指標，優化膜分離條件，提高產品的質量。

1 儀器與試藥

HC-24M陶瓷膜藥液分離設備、HC-81M管式超濾膜設備（江蘇太倉華辰凈化設備有限公司）；Agi1ent 1100高效液相色譜儀（美國Agi1ent公司）；BP211D電子天平（德國Sartorius公司）等。麻仁、紫珠葉、槐花、金銀花等藥材購自廣州采芝林藥業有限公司。蘆丁對照品（批號100080-200707，中國食品藥品檢定研究院，供含有量測定用）。其他試劑為分析純。

2 方法與結果

原分離工藝為藥材水提液→醇沉→加熱濃縮→真空干燥→干膏；膜分離技術工藝為藥材水提液→陶瓷膜或不銹鋼管式膜過濾→加熱濃縮→真空干燥→干膏。

2.1 檢測方法 按照《中國藥典》2010年版一部痔炎消顆粒項下方法測定蘆丁的含有量，以藥材提取液中蘆丁的轉移率為100%，計算各樣品中蘆丁的轉移率。計算公式為蘆丁轉移率＝［干膏量（g）×干膏中蘆丁含有量（mg/g）/藥材提取液中蘆丁總量（mg）］×100%。

2.2 痔炎消水提液制備 稱取火麻仁15 kg、紫珠葉15 kg、槐花7.5 kg、金銀花7.5 kg、地榆7.5 kg、白芍6 kg、白茅根15 kg、茵陳7.5 kg、枳殼5 kg 9味藥材，加10倍水煎煮2次，每次2 h，煎液趁熱經板框濾過，合并，即得。2.3 水提液干膏制備 取“2.2”項下藥材提取液1 L，加熱濃縮至相對密度為1.25（30℃）的浸膏，經真空減壓干燥至恒重，即得，收率為31.2%。

2.4 傳統水提醇沉工藝樣品的制備 取“2.2”項下藥材提取液30 L（相當于原藥材1.72 kg），濃縮至相對密度為1.10（90℃）的清膏，加入乙醇使含醇量達70%，攪勻，靜置，濾過，回收乙醇。再繼續濃縮至相對密度為1.25 （30℃）的浸膏，真空減壓濃縮干燥，得到干膏，收率為18.3%，蘆丁轉移率為71.94%。

2.5 無機陶瓷膜工藝的篩選［4-8］分別取“2.2”項下藥材提取液30 L（相當于原藥材1.72 kg），用不同膜孔徑的陶瓷膜在不同操作條件下過濾，收集濾液，濃縮至相對密度為1.25（30℃）的浸膏，真空減壓濃縮干燥，得到干膏。

2.5.1 陶瓷膜孔徑對膜濾效果的影響 痔炎消水提液經板框過濾，分別以孔徑為0.05、0.2和1.0 μm的A12O3無機陶瓷膜過濾，以膜通量、干膏收率和蘆丁含有量轉移率為指標，考察不同孔徑無機陶瓷膜的影響，操作條件為溫度40℃，壓差0.10 MPa，結果見表1和圖1。由此可見：（1）不同孔徑的陶瓷膜在5 min內，膜通量迅速下降，10 min時基本達到穩定；（2）當陶瓷膜孔徑為1.0 μm時，達到穩定時的平均膜通量沒有隨著膜孔徑的增大而增大，可能是由于膜表面的沉積物形成了新過濾層，使有效孔徑沒有達到1.0 μm；（3）隨著膜孔徑增大，干膏得率增加。在各指標中，平均膜通量影響膜濾的速度，從而影響生產效率；干膏收率大，導致所含的雜質多，不利于顆粒制備；蘆丁轉移率影響產品的最終質量。綜合以上結果，選擇膜孔徑為0.2 μm的陶瓷膜，平均膜通量和蘆丁含有量轉移率較好，既能保證產品的質量，又能提高過濾效率。

表1 陶瓷膜孔徑對膜濾效果的影響（n＝2）

圖1 陶瓷膜孔徑對膜通量的影響

2.5.2 操作溫度對陶瓷膜過濾效果的影響 選取孔徑為0.2 μm的無機陶瓷膜，在0.10 MPa操作壓力條件下，考察不同藥液溫度對過濾效果的影響，結果見表2。由表可知，隨著藥液溫度的升高，平均膜通量和干膏收率增大，雜質增多，不利于制粒。綜合考慮平均膜通量、干膏得率和蘆丁轉移率，選擇操作溫度為40～50℃。

表2 操作溫度對陶瓷膜過濾效果的影響 （n＝2）

2.5.3 操作壓差對陶瓷膜過濾效果的影響 選取孔徑為0.2 μm的無機陶瓷膜，在50℃操作溫度條件下，考察不同操作壓差對過濾效果的影響，結果見表3。由表可知，操作壓差小于0.12 MPa時，平均膜通量和干膏收率隨操作壓差的增大而增大；大于0.12 MPa時，平均膜通量反而下降，可能是因為膜濾過程中雜質在膜表面沉積形成新的過濾層，而增大操作壓力時，雜質所形成的過濾層更加緊實，從而影響過濾效率。綜合考慮，選擇操作壓力為0.10～0.12 MPa。

表3 操作壓差對陶瓷膜過濾效果的影響（n＝2）

2.6 管式超濾膜工藝的篩選［9-14］分別取“2.2”項下藥材提取液30 L（相當于原藥材1.72 kg），用不同截留分子量的的管式超濾膜，在不同操作條件下進行過濾，收集濾液，濃縮至相對密度為1.25（30℃）的浸膏，真空減壓濃縮干燥，得到干膏。

2.6.1 截留相對分子質量對膜濾效果的影響 痔炎消水提液經板框過濾后，分別以截留相對分子質量為10 000、50 000和100 000的管式超濾膜過濾，以膜通量、干膏收率和蘆丁轉移率為指標，考察其對膜濾效果的影響，操作條件為溫度35℃，壓差0.30 MPa，結果見表4和圖2。由此可見，與無機陶瓷膜相比，管式超濾膜的干膏收率降低，雜質減少。膜濾5 min后，平均膜通量趨于穩定，隨著管式超濾膜截留分子量的增加，平均膜通量、干膏收率和蘆丁轉移率都將增加。綜合考慮過濾效率和干膏量對制粒難易的影響，以及顆粒有效成分的轉移，選擇截留相對分子質量為100 000的管式超濾膜。

表4 截留相對分子質量對膜濾效果的影響（n＝2）

圖2 截留相對分子質量對膜濾效果的影響

2.6.2 操作溫度對管式超濾膜過濾效果的影響 選取截留相對分子質量為100 000的管式膜，在0.30 MPa操作壓力條件下，考察不同藥液溫度對過濾效果的影響，結果見表5。由表可知，隨著藥液溫度的升高，管式膜平均膜通量和干膏收率增大。綜合考慮過濾的效率和有效成分的保留，以及管式超濾膜的耐用性，選擇操作溫度為30～35℃。

表5 操作溫度對管式膜過濾效果的影響（n＝2）

2.6.3 操作壓差對管式超濾膜過濾效果的影響 選取截留相對分子質量為100 000的管式膜，在30℃操作溫度條件下，考察不同操作壓差對過濾效果的影響，結果見表6。由表可知，操作壓差小于0.3 MPa時，平均膜通量和干膏收率隨操作壓差的增大而增大，趨勢比較明顯。綜合考慮，選擇操作壓力為0.30～0.4 MPa。

表6 操作壓差對管式膜過濾效果的影響（n＝2）

2.7 膜分離工藝對痔炎消顆粒產品質量的影響［15-16］通過以上試驗，優選出陶瓷膜過濾痔炎消提取液的最佳工藝為孔徑0.2 μm的無機陶瓷膜，溫度40～50℃，操作壓力0.10～0.12 MPa；管式超濾膜的最佳工藝為截留相對分子質量100 000的管式超濾膜，溫度30～35℃，操作壓力0.30～0.4 MPa。分別用水提醇沉工藝和膜分離工藝制備痔炎消顆粒，并考察膜分離工藝對其質量及穩定性的影響。

2.7.1 痔炎消顆粒的制備和驗證 流程圖見圖3，3種工藝制備樣品的驗證結果見表7。

2.7.2 不同工藝制備痔炎消顆粒的產品質量及穩定性 將以上各工藝制備的顆粒采用市售包裝后，分別于加速條件（［40±2］℃，相對濕度［75±5］%）和室溫條件（［25± 2］℃，相對濕度［60±10］%）下放置6個月，按照《中國藥典》2010版一部痔炎消顆粒質量標準項下的要求進行考察。在觀察期間，發現各樣品顆粒均干爽，顆粒色澤均勻，無吸潮、結塊等現象。薄層色譜法鑒別時發現，沒食子酸、綠原酸、芍藥苷、三七對照藥材均符合相關規定，蘆丁含有量的測定結果見表8。

圖3 痔炎消顆粒的制備流程圖

表7 3種工藝制備樣品的浸膏得率及蘆丁轉移率（n＝2）

表8 不同工藝下蘆丁的含有量

3 討論

無機陶瓷膜和管式超微濾膜分離技術應用于痔炎消顆粒提取液的分離時，能有效除去雜質，減少浸膏量，同時較好地保留有效成分，使得干膏收率由水提醇沉法的18.3%減少至11%～13%，蘆丁的轉移率由71.94%提高至74%～87%。根據制備工藝的要求，可以選擇孔徑為0.2 μm的無機陶瓷膜，在溫度40～50℃，操作壓力0.10～0.12 MPa條件下；或者截留相對分子質量為100 000的管式超濾膜，在溫度30～35℃，操作壓力0.30～0.4 MPa條件下進行膜過濾，取代傳統的水提醇沉法，能夠彌補傳統水提醇沉法耗用乙醇多、生產成本高和安全風險大的缺陷。同時，也能有效地保證相關產品的質量。

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作者簡介：翟小玲（1981—），女，工程師，從事藥物生產和研究開發。Te1：15918711701，E-mai1：zhaixiao1ing@163.com

收稿日期：2014-12-04

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.052

中圖分類號：I284.2

文獻標志碼：B

文章編號：1001-1528（2016）03-0705-04

網絡出版日期：2015-03-12

網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detai1/31.1368.I.20150312.1351.001.htm1