恩度聯合奈達鉑腔內注射治療肺癌惡性胸腔積液療效觀察

周宇，彭大為，何立香

(海口市人民醫院腫瘤科，海南?？?70208)

恩度聯合奈達鉑腔內注射治療肺癌惡性胸腔積液療效觀察

周宇，彭大為，何立香

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目的觀察恩度聯合奈達鉑腔內注射治療肺癌惡性胸腔積液的療效和毒副反應。方法將海口市人民醫院腫瘤化療科2010年1月至2014年12月收治的72例肺癌惡性胸腔積液患者，采用隨機數表法分為A、B、C三組，各24例，A組腔內注入單藥恩度(30 mg)、B組注入單藥奈達鉑(60 mg)、C組注入奈達鉑(60 mg)和恩度(30 mg)，每周1次，連用3周后評價療效、生活質量及毒副反應。按照WHO標準評價近期療效，參照KPS評分變化評價生活質量，按照NCICTC3.0版標準評價毒性反應。結果三組患者的治療總有效率分別為45.83%(11/24)、41.67%(10/24)和70.83%(17/24)，生活質量改善率分別為54.17%(13/24)、45.83%(11/24)和75.0%(18/24)，A組和B組患者的治療總有效率及生活質量改善率均低于C組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但A組和B組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；三組患者的毒副反應輕微，主要表現為白細胞減少、惡心、嘔吐、發熱等，均未觀察到Ⅲ～Ⅳ度毒副反應，經比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。結論恩度聯合奈達鉑治療肺癌惡性胸腔積液安全有效。

恩度；奈達鉑；惡性胸腔積液；胸腔內灌注；療效

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)又稱癌性胸腔積液、惡性胸水，是晚期肺癌最常見且難以控制的并發癥。胸腔積液產生較多、較快時可出現胸悶、咳嗽、呼吸困難使患者的生活質量嚴重下降，生存期僅為幾個月，如不及時處理其病死率為29%～50%，中位生存時間僅為3.3個月[1]，因而減少胸水是改善晚期肺癌患者生活質量的主要措施。MPE的治療方法較多，包括腔內置管引流、胸腔內化療、熱療、免疫治療及靜脈分流術等，但總體療效提高仍不太明顯。為了尋找更好的治療方法，我院腫瘤科近年來采用恩度聯合奈達鉑腔內注射的方法對肺癌惡性胸腔積液患者進行治療，取得較好的臨床治療效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般情況選取2010年1月至2014年12月我院腫瘤科收治的72例肺癌惡性胸腔積液患者，其中男性46例，女性26例；年齡36～72歲，平均(58.2±5.6)歲；腺癌39例，鱗癌30例，小細胞癌3例。納入標準：均為組織病理學或細胞學檢查確診；胸部CT或B超檢查提示存在中、大量胸水，近一個月胸腔內未注射藥物；血常規、電解質、肝腎功能、凝血功能、心臟功能檢查結果基本正常，無重要器官功能障礙，KPS評分(生活質量評分)≥60分，預計生存期限≥3個月；獲得患者及其家屬的知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：嚴重肝腎、心臟功能損害者；有活動性感染者；懷孕或哺乳期婦女；精神障礙者；合并其他惡性腫瘤者。按隨機數表法將患者隨機分為A組(奈達鉑組)、B組(恩度組)和C組(聯用組)，每組各24例。三組患者的一般情況比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法A組患者胸腔內注入恩度(重組人血管內皮抑制素注射液，生產企業為山東先聲藥業)30 mg，B組注入奈達鉑60 mg，C組注入恩度30 mg+奈達鉑60 mg；注入后囑患者在床上變動體位，以利于藥物與胸膜充分接觸。每周1次，共3次。所有患者在治療前都行胸腔穿刺術，并留置導管接引流袋作持續引流，盡可能排凈胸水，記錄引流量。

1.3 觀察指標治療期間每周進行1次胸腔積液量變化的評估，主要采用彩超檢查胸水的方法；治療期間，必須詳實記錄三組患者治療前后的血常規、肝功能、電解質、腎功能、彩超結果；用藥后患者出現的臨床表現(如惡心、嘔吐、呼吸困難)、體征(氣胸)和生活質量(如食欲減退、乏力、失眠等)等情況，以比較三組患者的近期療效、生活質量及藥物不良反應發生情況。

1.4 評價標準胸水量的變化通過超聲來評估，療效參考RECIST標準中不可評估病灶療效評價標準：CR(完全緩解)為積液完全消失并維持4周以上；PR (部分緩解)為胸腔積液顯著減少(超過1/2以上)并維持4周以上；SD(穩定)為積液減少不足1/2或增加但不超過1/4；PD(疾病進展)為積液增加超過1/4以上或死亡。RR(有效)=CR+PR。生活質量評價：參照Karnofsky (KPS)評分進行[2]，改善：KPS評分增加≥10分；穩定：KPS評分變化＜10分；降低：KPS評分下降≥10分。藥物毒性，按照美國國家癌癥研究所-常見毒性反應標準(NCI-CTC)3.0版的分級標準評價，分0～Ⅳ級[3]。

1.5 統計學方法應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的治療效果比較A組和B組患者的胸水治療有效率均低于C組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 三組患者治療前后的生活質量比較治療后，C組患者的KPS評分改善率為75.00%，明顯高于A組和B組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表1 三組患者的治療效果比較(例)

表2 三組患者治療前后的KPS評分比較(例)

2.3 不良反應三組患者均出現一些毒副反應，但都比較輕微，主要表現為白細胞減少、惡心、嘔吐、發熱等，A組有6例(25.0%)、B組有4例(16.7%)、C組有7例(29.2%)出現Ⅰ～Ⅱ度的骨髓抑制，經升白細胞等對癥處理后好轉，未影響治療，三組均未出現Ⅲ～Ⅳ度毒副反應。三組患者的毒副反應比較差異無統計學意義(χ2=0.6787，P=0.7122)。三組患者在置管過程中均未出現嚴重并發癥，如氣胸、血胸或引流胸水肺復張后出現了肺水腫等情況。

3 討論

惡性胸腔積液是肺癌常見的并發癥，其產生機制主要有兩方面：腫瘤阻塞壁層胸膜淋巴管、血管或縱膈淋巴結，使淋巴液回流受阻；或炎癥及腫瘤直接侵犯毛細血管導致其通透性增加，促進惡性積液的生成[4]。研究表明，惡性腫瘤細胞可刺激分泌血管內皮生長因子VEGF及EGFR等細胞因子，誘導腫瘤新生血管的生成，增加毛細血管通透性，增加毛細血管網的滲透面積，打破胸水吸收與生成的動態平衡，導致惡性積液的生成[5]。

恩度是我國自主研發的重組人血管內皮抑素，是一種新型制劑。恩度具有對抗血管內皮生長因子的作用，后者具有促進新生血管形成并使血管通透性增加的作用，恩度還能直接抑制血管內皮細胞增殖、分化、遷移，并誘導內皮細胞凋亡[6]。另有研究表明，恩度之所以能夠促進癌細胞凋亡過程，削弱了癌細胞對局部組織的侵襲能力，發揮多重的血管生成抑制作用，其可能機制是因為阻斷了金屬蛋白酶2、9和13的活性。而奈達鉑的作用機制為干擾腫瘤細胞的DNA合成及復制，為順鉑的類似物，與順鉑相比具有療效好、毒副反應輕微等優點，且在治療胸部腫瘤、頭頸部腫瘤及婦科腫瘤等實體瘤療效更顯著。因此，我們在臨床中對晚期肺癌合并有惡性胸水的患者探討性給予了恩度聯合奈達鉑腔內注射治療，獲得較滿意的治療效果。

本研究中，奈達鉑聯合恩度胸腔內注射治療惡性胸腔積液比單純應用奈達鉑或單純應用恩度獲得更好的臨床療效，聯合組總有效率為70.83%，單藥恩度組為45.83%，單藥奈達鉑組為41.67%，與國內報道結果相似[7-10]。恩度聯合奈達鉑腔內注射治療惡性胸腔積液的效果，由于本研究納入的病例數較少，還不足以說明其確診的療效，還有待于大樣本臨床研究進一步證實。盡管本研究在近期療效及改善生活質量方面取得較好的結果，但其具體作用機制還不是很清楚。本研究提示恩度聯合奈達鉑具有一定的協同作用，其可能的作用機制有：胸腔內注射的奈達鉑具有直接殺滅腫瘤細胞的作用；恩度直接抗血管生成的作用是通過特異性抑制腫瘤組織新生血管的內皮細胞的遷移來實現；恩度還具有間接使腫瘤細胞休眠或凋亡，通過調節癌細胞表面的VEGF的表達，抑制蛋白水解酶的活性，從而多途徑發揮抗血管生成的作用。兩者合用均能有效刺激壁層胸膜和臟層胸膜的牢固粘連導致胸膜腔閉塞，從而減少胸水的生成。

本研究的毒副反應主要表現為白細胞減少、惡心、嘔吐及發熱，均為Ⅰ～Ⅱ度，均未出現Ⅲ～Ⅳ度毒副反應，這與其他相關研究結果相類似[11-12]，三組患者在毒副反應方面的比較差異無統計學意義(均P＞0.05)，表明恩度聯合奈達鉑應用具有良好的耐受性和安全性。

綜上所述，恩度聯合奈達鉑腔內注射治療肺癌惡性胸腔積液獲得了較好的近期療效，且毒副反應輕微，有效緩解臨床癥狀、改善患者的生活質量。為惡性胸水的治療提供了一個新的方法，值得臨床推廣應用。

[1]Chernow B,Salm SA.Carcinomatoues involvement of the pleura:an analysis of 96 patients[J].Am J Med,1997,63(5):695-702.

[2]周際昌.實用腫瘤內科學[M].北京:人民衛生出版社,2009:47-48.

[3]Mohammed KA,Nasreen N,Hardwick J,et al.Bacterial induction of pleural mesothelial monolayer barrier dysfunction[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2001,281(1):L119-25.

[4]Ma X,Yao Y,Yuan D,et al.Recombinant human endostatin endostar suppresses angiogenesis and lymphangiogenesis of malignant pleural effusion in mice[J].PLoS One,2012,7(12):163-169.

[5]李豪,姬發祥,李曉琴,等.奧沙利鉑聯合多西他賽與奧沙利鉑聯合多西他賽和重組人血管內皮抑制素注射液治療進展期胃癌療效對比[J].中國老年學雜志,2012,32(16):3543-3544.

[6]Jain RK,Duda DG,Clark JW,et al.Lessons from phaseⅢclinical trials on anti-VEGF therapy for cancer[J].Nat Clin Pract Oncol, 2006,3(1):24-40．

[7]段春霞,梁曉光,張志強.恩度聯合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的療效分析[J].包頭醫學院學報,2015,31(2):45-46.

[8]龍國賢,吳潔,胡廣原.重組人血管內皮抑制素聯合胸腔內化療治療難治性惡性胸腔積液的臨床觀察[J].中國醫院藥學雜志,2013, 33(21):1799-1801.

[9]胡興勝,王宏羽,張長弓,等.重組人血管內皮抑素聯合順鉑腔內化療治療惡性胸腔積液的臨床研究[J].臨床藥物治療雜志,2015,13 (3):23-27.

[10]錢形邦,梁洪雁,梁肇和,等.重組人血管內皮抑制素聯合順鉑和博來霉素治療肺癌惡性胸腔積液的效果比較[J].中國當代醫藥, 2015,22(20):118-120.

[11]Zheng QH,Hu W,Liao XF,et al.A comparision between intrapleural injection of cisplatin combined with endostar and cisplat in alone in the treatment for malignant pleural effusion[J].Journal of Chinese Oncology,2013,19(5):386-389.

[12]徐杰,齊大亮,李緒斌,等.重組人血管內皮抑制素聯合化療治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的療效觀察[J].中國腫瘤臨床,2014,41 (24):1573-1576.

R734.2

B

1003—6350（2016）21—3550—02

2016-02-17)

周宇。E-mail：zy52088@163.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.21.036