運用中醫陰陽理論闡述腫瘤微環境與免疫系統的動態關系*

胥孜杭　胡潔淼　朱詩國　鄒純樸　陳　曉

上海中醫藥大學基礎醫學院(上海 201203)

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·學術探討·

運用中醫陰陽理論闡述腫瘤微環境與免疫系統的動態關系*

胥孜杭胡潔淼▲朱詩國鄒純樸陳曉△

上海中醫藥大學基礎醫學院(上海 201203)

目的：運用傳統的中醫陰陽理論來闡述腫瘤微環境與免疫系統的動態關系。方法：運用中醫陰陽理論闡釋腫瘤的發生發展規律，以及闡明免疫系統在腫瘤微環境中起到的動態變化作用。結果：運用陰陽理論不僅可以闡述人體免疫系統與腫瘤微環境的動態關系，而且還可以指導應用中醫藥的雙向調節作用治療腫瘤的臨床實踐。

主題詞醫學腫瘤學/中醫藥療法陰陽免疫

“陰陽”系中醫學里的哲學術語，是一種方法論，亦是中醫基礎理論的核心。全面合理地理解和詮釋陰陽理論是開啟中醫學研究之門的鑰匙，誠如張景岳所云：“設能明徹陰陽，則醫理雖玄，思過半矣。”如今腫瘤的發生有越演越烈之勢，其賴以生存和發展的腫瘤微環境成為了大家研究的新“靶點”，而人體最強有力的保衛屏障——免疫系統在糾正腫瘤微環境中起到至關重要的作用。故筆者欲應用中醫陰陽理論闡釋腫瘤微環境與免疫系統之間的動態作用關系。

1從陰陽理論角度看腫瘤的發生近年來惡性腫瘤已成為導致人類死亡的主要原因，是威脅人類生命健康的頭號殺手。現在除了手術、放療、化療等傳統療法外，中醫學在腫瘤治療中的作用日益凸顯。從中醫陰陽理論的角度來說，人體是一個陰陽對立統一的有機整體，構成人體的基因、細胞、組織等皆包含陰與陽對立統一的矛盾運動規律，因此惡性腫瘤的發生發展也可以用陰陽理論來認識。有研究證實腫瘤的發生發展與癌基因和抑癌基因的動態平衡破壞有著密切的關系。細胞在增殖、分化及凋亡的過程中受到體內正性和負性兩類信號的調控。癌基因調控，如c-myc、c-fos、H-ras、k-ras c-abl、c-sis等，為正性信號，使細胞進入增殖周期，抑制其分化；而抑癌基因調控，如P53、Rb、APC、BRCA-1、BRCA-2等，則為負性信號，抑制細胞增殖，并促進其成熟和分化。按照中醫陰陽理論，具有不斷生長、增殖特性的，屬于“陽”；具有抑制生長、增殖特性的，屬于“陰”。故正性信號(癌基因)屬“陽”，負性信號(抑癌基因)屬“陰”，癌基因與抑癌基因的動態平衡也是陰陽之間平衡，所謂“一陰一陽之謂道”，腫瘤的發生屬基因中陰陽失衡的結果[1]。

2免疫系統的陰陽屬性在腫瘤進展中的動態作用癌基因或抑癌基因發生突變，二者獲得功能或喪失功能都屬強烈的腫瘤易感因素[2]。但除了癌基因與抑癌基因這對在癌變道路上的主角在起作用以外，人體的最大的保衛屏障——免疫系統在腫瘤的發展進程中具有舉足輕重的作用，比如各種免疫細胞(T 細胞、B細胞、自然殺傷細胞、骨髓來源的抑制性細胞等)、各種免疫細胞及腫瘤細胞所分泌的細胞因子(γ-干擾素、腫瘤壞死因子、白介素-12、白介素-2、血管內皮生長因子、轉化生長因子-β等)、各條信號通路(MAPK信號通路、Notch信號通路、JAK/STAT信號通路)等等發生異常，其中這些因素又都包含抑制免疫而促進腫瘤生長的，屬“陽”的部分，以及增強免疫而抑制腫瘤生長的，屬“陰”的部分，并且它們同樣也會隨著環境的變化而發生性質的轉變，即任何參與在腫瘤發生發展過程中的因素都具有各自的陰陽屬性，而所有這些因素所作用的事件是在一個龐大而又精密的復雜系統中進行——腫瘤微環境。

3腫瘤微環境的概念根據著名的“種子與土壤”學說，即將腫瘤細胞看作種子，腫瘤微環境看作土壤[3]。腫瘤細胞(種子)是腫瘤微環境(土壤)中的核心，而腫瘤微環境(土壤)為腫瘤細胞(種子)的生長提供條件，而且還是腫瘤細胞與其進行相互作用的場所[4]。腫瘤微環境主要由腫瘤細胞、內皮細胞、成纖維細胞、免疫細胞、血管組織及細胞外基質等共同構成的局部穩態環境。腫瘤微環境不同于正常細胞與其周圍組織所形成的微環境，研究表明腫瘤細胞周圍充斥著各種炎性因子，低氧、低PH、低營養是其特點，而慢性炎癥和免疫抑制是其核心特征，故如何將受抑制的免疫系統恢復至正常水平，是解決問題的關鍵之一[5]。目前，對腫瘤微環境的研究熱點主要集中于調節免疫系統中的缺氧誘導因子-1(HIF-1)、轉化生長因子-β(TGF-β)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)等細胞因子的分泌釋放 以及改善細胞的缺氧和酸性微環境[6-7]。可見在腫瘤的發展進程中離不開機體免疫系統的參與，且免疫系統的動態調控作用將貫穿腫瘤發展的始終。

4運用陰陽理論詮釋腫瘤微環境之免疫系統的動態變化在腫瘤微環境這個大環境下，免疫系統與腫瘤細胞的相互作用一般情況下可分為免疫監視、免疫清除、免疫編輯、免疫逃逸四個階段。縱觀全局，在處于免疫監視、免疫清除階段時，相對完善的免疫系統會給予進攻的腫瘤細胞以強烈反擊，使其發展遭到遏制，但到了免疫編輯、免疫逃逸階段時，免疫系統已經受到重創處于無力還擊的狀態，從而讓腫瘤細胞占了上風。就此從陰陽理論的角度來說，免疫監視和免疫清除階段屬于“陰”，而免疫編輯和免疫逃逸屬于“陽”。如果二者能夠達到陰陽平衡，那么就是我們所期望的免疫平衡及腫瘤細胞的休眠狀態。每一個階段能夠向下一階段發展(陰降陽升)，其需要處在每個階段里的陰陽平衡不斷被打破，即每個階段都有各自的陰陽屬性，當穩態不斷被沖破，則病情進一步發展。

免疫監視和免疫清除階段時，當正常細胞受到外來危險信號如:病毒、慢性炎癥、輻射等外邪內傷作用于機體時，微環境中的免疫細胞首先起到監視作用，先探測發現這些外來的危險因素，當其發現并識別信號中的病原體及抗原后，機體的免疫衛士，如CD8+T細胞、CD4+T 細胞、自然殺傷細胞(NK)、殺傷性T細胞(NK T cell)、巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)等開始發揮直接和/或間接殺傷腫瘤細胞的作用，即通過機體的固有免疫和獲得性免疫產生的γ-干擾素(IFN-γ)、白介素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子(TNF)、自然殺傷細胞受體(NKG2D)等細胞因子和受體通過直接和/或間接殺腫瘤細胞的作用，使受威脅的細胞轉危為安。在這個過程中外來的危險信號屬陽，而免疫細胞屬陰，在一定限度里，陽欲強盛而陰未衰，陰仍能抑陽，使陰陽重新恢復至平衡狀態,這種陰陽平衡的狀態也稱為免疫平衡狀態[8]。在這種狀態下，免疫平衡狀態實際上就是一種“帶瘤生存”的陰陽動態平衡狀態。如果在免疫清除階段中，腫瘤細胞未能被免疫細胞一網打盡，即陰不抑陽，或者處在免疫平衡狀態下的腫瘤細胞，其基因也有可能會發生變化，而這種基因突變產生的“積累效應”達到一定程度時，就可能打破平衡，使病情進一步惡化，進入免疫編輯階段。此時，免疫細胞紛紛使出看家本領，釋放出各種免疫激活因子(如IFN-γ、IL-12、TNF等)，在這個階段如果免疫細胞仍無法徹底逆轉陽盛陰衰的局面，再加上還有大量毛細血管新生，不斷地為腫瘤細胞提供營養物質，使陽更盛陰更衰。而腫瘤細胞自身也在增殖過程中不斷地為自己尋找更適合的生存環境——缺氧、低PH的腫瘤微環境。此時屬“陽”的腫瘤細胞數量越來越多，也越來越狡猾，一方面它們自身抗原低表達將自己偽裝起來，使屬“陰”的免疫活性細胞很難識別，同時產生大量免疫抑制因子，如轉化生長因子-β1( TGF-β1) 、前列腺素 E2( PGE2) 、血管內皮生長因子( VEGF) 、白細胞介素-10( IL-10)和環氧合酶( COX-2) 等，還將屬“陰”的免疫原性細胞也轉化為屬“陽”的免疫抑制細胞，最終達到免疫逃逸的目的。

在腫瘤微環境中，無論處于免疫監視、免疫清除階段、還是處于免疫編輯、免疫逃逸階段，每個階段都有各自的陰陽屬性，即陰陽中復有陰陽，腫瘤的發生、發展就是每一個階段的陰陽平衡不斷被打破的過程。當然在這些階段的發展過程中如果有強有力的治療手段及藥物的干預，如手術、放療、化療、免疫療法、中醫藥治療等，亦可以扭轉乾坤，達到清除腫瘤細胞或使腫瘤細胞進入休眠狀態，最終讓機體重新恢復至陰陽平衡，此時腫瘤發展將停止。

5腫瘤的治療應做到無“太過”也無“不及”有研究證明，常用的肺癌化療藥如阿霉素、順鉑、紫杉醇、環磷酰胺等雖然直接抑瘤的效果都很明顯，但是其對正常細胞的殺傷作用還大于腫瘤細胞,所以抑陽亦不能太過[9]。但是若扶陰太盛亦有反作用，免疫細胞在某些疾病中是大功臣，但在某些疾病中卻又成了罪魁禍首，比如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、硬皮病、原發性血小板紫癜等自身免疫性疾病，此時的免疫系統已經不僅殺死敵人，而且還將自己本應保護的主人當成了敵人，最后變成了自相殘殺，其后果也是非常嚴重。同理，在腫瘤中的治療也是如此，若一味地增強免疫后果也可能不堪設想，比如在白血病的治療中，骨髓移植療法被認為是非常有效的，其通過增強免疫系統的功能(扶陰抑陽)，抑制腫瘤效果很好，但是很多臨床研究卻發現，雖然患者的腫瘤被控制住了，但是他們的生存期并沒有延長，原因就是外來的免疫細胞不僅把腫瘤細胞消滅了，而且把患者的正常細胞也都殺得所剩無幾—宿主抗移植物反應，同時還可能導致一些其他嚴重的并發癥[10]。

6中醫藥對免疫系統的干預探討近年來調整腫瘤微環境是現代醫學腫瘤治療新熱點，而傳統醫學除了能夠減輕腫瘤放療化療后的毒副反應、改善患者生活質量及延長生存期以外，而且確實有大量研究可證明中醫藥可以通過調節機體的免疫功能而達到改善腫瘤微環境的效果，比如中醫復方玉屏風在小鼠非小細胞肺癌模型中，可以明顯提高自然殺傷細胞NK的數量，以及其介導的殺傷能力，并且還可顯著下調促癌因子TGF-β、IDO、IL-10的分泌和上調抑癌因子IL-2的釋放[11-12]。此外，根據臨床試驗結果，在鼻咽癌患者中，玉屏風結合放、化療能明顯減低患者體內調節性T細胞以及透明質酸的含量[13]。研究表明調節性T細胞通過抑制其他T細胞的功能而達到抑制免疫反應的作用；而透明質酸屬細胞外基質的主要成分之一，在細胞增殖和遷移發揮重要作用，與一些惡性腫瘤的演進有關。故由上而知玉屏風可通過調節機體的免疫功能，增強其抗腫瘤作用。

中醫藥的雙向調節作用是指既可使機體從亢進狀態向正常轉化，也可使機體從功能低下狀態向正常轉化，因機體所處病理狀態不同而產生截然相反的藥理作用，最終使機體達到平衡[14]。如常用的抗腫瘤中藥半枝蓮，其主要活性成分為黃酮類化合物，而半枝蓮黃酮的主要單體為芹菜素、木犀草素。有實驗研究表明芹菜素體外對小鼠脾細胞和肉瘤S180細胞增殖均起到抑制作用；木犀草素體外促進脾細胞增殖、而抑制肉瘤S180細胞增殖[15]。說明半枝蓮本身包含類似于陰陽對立制約的兩種成分,在機體免疫功能偏低時,可使其提高,偏高時又可使其抑制,表現了雙向免疫調節作用。又如，三七的有效活性成分三七總皂苷在心肌缺血復合腫瘤的病理環境下，用藥組與對照組相比,用藥組的CD34與vWF(微血管密度)的表達量顯著降低,提示治療組腫瘤組織微血管減少，而同時心肌組織的CD34與vWF的表達量顯著上調,提示用藥組心肌組織微血管增加，說明三七對腫瘤也具有雙向免疫調節作用[16]。除了單味中藥外，中藥復方也具有類似的雙向作用。如血府逐瘀湯在高濃度時可降低免疫超常小鼠過高的IL-2(IL-2又稱為T細胞生長因子，可促進自然殺傷細胞等的增殖，具有多種免疫增強效應)含量至正常水平，在低濃度時可使免疫低下的小鼠血清IL-2含量增高至正常水平，而對免疫功能正常狀態小鼠IL-2含量無影響[17]。由此可見中藥的雙向調節作用可受到劑量、濃度的影響，此外，中藥的配伍、炮制、采收季節、采摘部位及機體所處的生理病理狀態等都是雙向調節作用的影響因素，此可為中醫藥研究腫瘤提供多靶點新線索。

對于傳統醫學來說，中醫陰陽理論不僅僅是哲學思想，它更是方法論，可以指導臨床實踐。八綱辨證、中藥的四氣五味及其雙向調節作用等都是它的具體應用，在臨床治療時要求陰陽無太過也無不及，正如《素問·至真要大論》所說：“謹察陰陽所在而調之，以平為期。”但中醫藥成分復雜，很多研究雖發現其具有免疫調節作用，并可通過此而達到改善腫瘤微環境的效果，但具體是怎么調節，通過什么途徑等，還待深入研究。

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(收稿2016-04-06；修回2016-06-03)

*上海市中醫學一流學科建設項目(P3130302)

▲美國德州大學安德森癌癥研究中心兒科

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10.3969/j.issn.1000-7369.2016.09.056