補脾益腎清熱法治療原發(fā)性干燥綜合征的臨床療效觀察

吳 鋆李葆青汪用文王愛強王 瑾沙金玲吳松青于浩生（中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京，000；山東省諸城市人民醫(yī)院，濰坊，600）

?

補脾益腎清熱法治療原發(fā)性干燥綜合征的臨床療效觀察

吳 鋆1李葆青1汪用文1王愛強1王 瑾1沙金玲1吳松青1于浩生2
（1中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京，100102；2山東省諸城市人民醫(yī)院，濰坊，262200）

摘要目的：評價補脾益腎清熱法治療原發(fā)性干燥綜合征（Primary Sjogren's Syndrome，PSS）的臨床療效及安全性。方法：納入PSS患者45例，予補脾益腎清熱法治療，療程12周，于0周、12周觀察中醫(yī)證候積分、口干（VAS）評分、眼干（VAS）評分、ESR、CRP、RF、IgG、IgA、IgM，安全性指標，并記錄不良事件等，評價中醫(yī)證候療效。結(jié)果：與治療前比較，治療12周后患者中醫(yī)證候積分、口干（VAS）評分、眼干（VAS）評分、ESR、CRP、IgG顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0. 01），RF、IgA、IgM差異無統(tǒng)計學意義（P＞0. 05），45例患者中，中醫(yī)證候療效顯效19例，有效18例，無效8例，總有效率82. 2%。結(jié)論：補脾益腎清熱法能顯著改善PSS患者的口干、眼干、中醫(yī)證候積分及炎癥指標，是治療PSS安全有效的藥物。

關(guān)鍵詞補脾益腎清熱法；原發(fā)性干燥綜合征；療效

Cllnlcal Observatlon on Efflcacy of the Therapy of Clearlng Heat by Tonlfylng Spleen and Invlgoratlng Kldney on Treatlng Prlmary Sjogren's Syndrome

Wu Jun1，Li Baoqing1，Wang Yongwen1，Wang Aiqiang1，Wang Jin1，Sha Jinling1，Wu Songqing1，Yu Haosheng2
（1 Wangjing Hospital of China Academy of TCM，Beijing 100102，China；2 People｀s Hospital of Zhucheng，Weifang 262200，China）

Abstract Objectlve：To evaluate the efficacy and safety of the therapy of clearing heat by tonifying spleen and invigorating kidney on treating primary Sjogren's Syndrome（PSS）. Methods：A total of 45 patients with PSS participated in the study and received treatment based on the therapy of clearing heat by tonifying spleen and invigorating kidney for 12 weeks. TCM syndrome integrals，dry mouse（VAS），dry eyes（VAS），ESR，CRP，RF，IgG，IgA，IgM and the safety indexes were evaluated in first week and 12th week. The side effects were recorded and the effectiveness evaluated. Results：At 12th weeks，the TCM syndrome integrals，dry mouth（VAS），dry eyes（VAS），ESR，CRP，IgG were significantly reduced with statistical difference（P＜0. 01）. There was no statistical difference in RF，IgA，IgM（P＞0. 05）. In the 45 patients，there were 19 patients showed significant effectiveness，18 patients had effectiveness and 8 patients showed no effectiveness. The total effective rate was 82. 2%. Concluslon：Clearing heat by tonifying spleen and invigorating kidney has efficacy on treating PSS. The therapy could improve the condition of PSS patients with dry mouth，dry eyes，TCM syndrome integrals and inflammation index.

Key Words Principle of Clearing Heat；Tonifying Spleen and Invigorating Kidney；Primary Sjogren's Syndrome；Efficacy

干燥綜合征（Primary Sjogren's Syndrome，PSS）是一種以侵犯外分泌腺，尤其是淚腺和唾液腺為主的一種自身免疫病，在我國患病率為0. 29%～0. 77%，在老年人群中患病率為3%～4%，是最常見的風濕病之一，本病還可累及全身多器官系統(tǒng)而導致多臟器損傷，如皮膚、肌肉、肺臟、腎臟、淋巴系統(tǒng)等多部位［1］。我們認為，PSS是因感受燥熱之外邪、先天不足及久病失養(yǎng)之內(nèi)傷，加之年高體弱或誤治失治等，燥傷內(nèi)臟，而致脾腎陰液虧虛，津傷液燥，陰虛液虧，精血不足，病久陰傷化熱，清竅失于濡潤，而成本病。近年來我們采用補脾益腎清熱法治療本病取得較好的臨床療效，本研究擬驗證補脾益腎清熱法治療PSS的臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1. 1 病例來源 納入中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院2011年1月至2013年12月門診和住院診治的PSS患者。

1. 2 病例選擇標準

1. 2. 1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照2002年P(guān)SS國際分類（診斷）標準［1］；中醫(yī)辨證參照《實用中醫(yī)風濕病學》［2］，陰虛內(nèi)熱證證候特點：口干，眼干，或見咽干，干咳少痰，吞咽干澀，頭暈耳鳴，五心煩熱，腰膝酸軟，夜尿頻數(shù)，或見神疲乏力，心悸氣短，食少納呆，大便溏泄。舌淡少苔，或舌紅少苔或裂紋，脈細數(shù)或細弱。

1. 2. 2 病例納入標準 1）符合PSS診斷標準者；2）符合燥痹中醫(yī)辨證陰虛內(nèi)熱證型者；3）年齡在18周歲至70歲之間者。

1. 2. 3 病例排除標準 1）不符合入選標準者；2）繼發(fā)于其他疾病者；3）有嚴重血液、肝、腎、心腦血管系統(tǒng)損害、肺纖維化等病變者；4）合并非PSS所致各系統(tǒng)靶器官較嚴重病變、精神病、腫瘤等疾病的患者；5）懷孕、哺乳期婦女；6）對本研究藥物成分過敏者；7）不能耐受藥物治療的患者

1. 2. 4 中止臨床試驗的標準 1）研究中出現(xiàn)嚴重不良事件，研究者診斷應(yīng)終止研究；2）研究期間妊娠者；3）研究過程中出現(xiàn)嚴重臟器損害危及生命者；4）中斷用藥累積超過28 d或單次中斷用藥超過21 d者。

1. 2. 5 剔除標準 1）入組后發(fā)現(xiàn)受試者不符合納入標準的病例；2）使用了方案規(guī)定的禁用藥物，由于違背臨床研究方案，需予剔除；3）納入后未曾用藥的病例，需予剔除；4）無服藥后任何可評價記錄的病例。

1. 3 一般資料 45名患者中，男性3例，女性42例，平均年齡（47. 2±14. 3）歲，平均病程（72. 66± 67. 51）個月。

1. 4 治療方法 所有患者采用補脾益腎清熱法治療，基本方：生地黃20 g，麥冬、天冬各10 g，北沙參10 g，玉竹12 g，骨碎補20 g，補骨脂10 g，石斛15 g，生山藥15 g，雞血藤15 g，豨薟草12 g，徐長卿15 g，知母15 g，白花蛇舌草12 g，半枝蓮12 g，砂仁10 g，生甘草6 g。加減：伴見低熱、五心煩熱、口眼干燥甚等，偏于虛熱者，加知母15 g，黃柏10 g，連翹20 g，生石膏（先煎）25 g；伴見腰膝酸軟、關(guān)節(jié)疼痛、汗出惡風等，偏于虛寒者，加骨碎補20 g，補骨脂l2 g，川斷20 g，桑寄生20 g，桂枝10 g，白芍10 g；口干、眼干、咽干、皮膚干燥甚，偏于陰虛液少者，加百合20 g，蘆根20 g，石斛12 g。1劑／d，早晚分服，連續(xù)服用12周。

1. 5 觀察指標 1）一般資料：姓名、性別、年齡、身高、體重、婚況、住址、聯(lián)系電話、體溫、安靜時心率、呼吸、血壓。2）臨床癥狀：口干VAS評分（0～10分）；眼干VAS評分（0～10分）；關(guān)節(jié)痛VAS評分。3）中醫(yī)證候評分：包括口干、眼干、納呆、發(fā)熱、發(fā)頤、干咳、手足心熱、乏力、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、夜尿頻數(shù)、肢體瘀斑、大便干結(jié)、皮膚干燥等癥狀，以癥狀無、輕、中、重分為0～3分，計算總分。4）實驗室檢查：包括ESR、CRP、IgA、IgM、IgG。5）安全性指標：血常規(guī)；肝腎功能；尿常規(guī)；心電圖，并在研究過程中記錄因治療或合并用藥而引發(fā)的不良事件。

1. 6 觀察時點 治療前及治療12周為觀察時點。

1. 7 療效評價

1. 7. 1 療效評價方法 以中醫(yī)證候積分作為主要療效指標。

1. 7. 2 療效評價標準 1）臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失，證侯積分減少≥95%；2）顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證侯積分減少≥70%；3）有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，證侯積分減少≥30%；4）無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善甚或加重，證侯積分減少不足30%。注：計算公式（尼莫地平法）：［（治療前積分—治療后積分）÷治療前積分］×100%。

1. 8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17. 0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料用均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，計量資料采用配對t檢驗，所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0. 05者被認為有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2. 1 治療前后癥狀比較（表1） 與治療前比較，治療后患者的口干、眼干、關(guān)節(jié)疼痛均顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0. 01）。

表1　治療前后癥狀改善情況（±s，n＝45）

表1　治療前后癥狀改善情況（±s，n＝45）

注：與治療前比較，**P＜0. 01。

口干　　眼干　　關(guān)節(jié)痛　　中醫(yī)證候積分治療前5. 35±1. 92　 5. 41±1. 22　 6. 03±1. 45　 15. 86±6. 71治療后　3. 27±1. 48**3. 01±1. 21**3. 21±1. 34**9. 13±4. 55**

2. 2 治療前后實驗室檢查比較（表2） 與治療前比較，ESR、CRP、IgG顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0. 01），RF、IgA、IgM差異無統(tǒng)計學意義（P＞0. 05）。

2. 3 中醫(yī)證候積分（表1） 與治療前比較，治療后患者中醫(yī)證候積分顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0. 01）。

表2　治療前后免疫指標改善情況（±s，n＝45）

表2　治療前后免疫指標改善情況（±s，n＝45）

注：治療前后比較，**P＜0. 01。

ESR（mm／h）　CRP（mg／dL）　RF（IU／mL）　IgG（g／L）　IgA（g／L）　IgM（g／L）治療前　39. 42±12. 23　 2. 15±1. 28　384. 21±689. 24　 22. 10±6. 21　3. 24±13. 15　1. 07±6. 35治療后　22. 37±9. 81**　1. 05±0. 62**　365. 92±591. 34　 17. 25±3. 53**3. 48±9. 92　0. 87±6. 52

2. 4 疾病療效評價 45例患者治療3月后，痊愈者0例，顯效19例，有效18例，無效8例，總有效率82. 2%。

2. 5 不良反應(yīng)及耐受性評價 全部病例在治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等安全性指標檢測均在正常范圍，2例患者出現(xiàn)腹瀉，給予對癥處理后癥狀即緩解。

3　討論

原發(fā)性PSS是常見的風濕性疾病之一，目前西醫(yī)治療本病效果尚不理想，使用免疫抑制劑或生物制劑治療因價格昂貴、不良反應(yīng)大、癥狀改善不理想等原因。研究表明，硫酸羥氯喹24周治療對PSS癥狀改善并不優(yōu)于安慰劑，其對關(guān)節(jié)疼痛、口干、眼干等癥狀無明顯改善，對虛弱（VAS）評分改善0. 53分，與安慰劑比較無統(tǒng)計學意義［3］；利妥昔單抗24周治療PSS并不能有效緩解臨床癥狀和疾病活動度［4］，但對PSS的系統(tǒng)癥狀和腺體外受累具有一定的療效［5］。因此，本病的口干、眼干癥狀是本病治療的難點，目前缺少有效的治療手段。

中醫(yī)藥治療本病有一定的優(yōu)勢，有研究表明，采用生津潤燥養(yǎng)血顆粒治療本病，能夠顯著改善患者口干、眼干癥狀，提高淚液流率，且安全可靠［6］。本病的中醫(yī)藥治療主要從脾腎論治，如國醫(yī)大師路志正教授認為，本病的病因無外外燥和內(nèi)燥，其病機關(guān)鍵為氣陰兩虛，治療關(guān)鍵在于“持中央、調(diào)升降”，強調(diào)脾胃在本病治療中的重要性［7-8］；閻小萍教授認為補益肝腎、調(diào)補脾胃是治療本病的根本［9-10］；我們認為原發(fā)性PSS是因感受大熱燥氣之外邪、先天不足及久病失養(yǎng)之內(nèi)傷，加之年高體弱或誤治失治等，而致脾腎陰液虧虛，津傷液燥，陰虛液虧，精血不足，病久陰傷化熱，清竅失于濡潤，而成本病。本病的治療的特點為：補益脾腎以治本，清熱養(yǎng)陰以治標，臨證中強調(diào)清熱養(yǎng)陰的重要性。臨證中創(chuàng)立了補脾益腎清熱法治療本病，取得較好的臨床療效，該方由生地黃、麥冬、北沙參、玉竹、骨碎補、補骨脂、石斛、生山藥、雞血藤、豨薟草、徐長卿、知母、白花蛇舌草、半枝蓮、砂仁、生甘草等組成，方中以生地黃、天冬滋補腎陰，北沙參、麥冬、玉竹、石斛、山藥滋養(yǎng)胃陰，“無陽則陰無以化”，配骨碎補、補骨脂溫補腎陽，正合“陽中求陰”之旨，配伍雞血藤、豨薟草、徐長卿活血通絡(luò)，陰虛生內(nèi)熱，熱邪灼陰津，故配伍白花蛇舌草、半枝蓮清熱而存陰，佐以砂仁醒脾和胃，生甘草調(diào)和諸藥，諸藥相合，共奏滋補脾腎、清熱存陰、通絡(luò)止痛之功效。

滋補脾腎、養(yǎng)陰清熱藥物能夠有效改善PSS患者癥狀，其機制可能是抑制腺體的炎癥因子發(fā)揮作用。研究顯示，益氣養(yǎng)陰祛瘀中藥（黃芪、太子參、青蒿、生地黃、麥冬、石斛、丹參等）能PSS患者降低血清BAFF表達水平相關(guān)［11］；增液布津湯（黃芪20 g，麥冬20 g，太子參10 g，枸杞子10 g，生地黃15 g，赤芍、白芍各10 g，桃仁10 g和紫菀10 g）能抑制模型動物小鼠唇腺組織TNF-α及IL-6的分泌，間接地抑制了Th細胞的分化增殖，從而減輕炎細胞浸潤和組織破壞［12］；六味地黃丸能抑制實驗動物小鼠血清IFN-γ及IL-6的水平［13］；路志正教授的滋燥湯（沙參、麥冬、生地黃、太子參、白術(shù)、山藥等）能抑制實驗性PSS小鼠頜下腺IFN-γ的分泌［14］；增液潤燥湯（北沙參、天冬、紫菀、知母、烏梅、桔梗、桃仁、附子、炙甘草）能下調(diào)PSS模型小鼠頜下腺IL-17表達水平［15］。本研究所采用的補脾益腎清熱法與以上研究藥物相同之處在于均具有補益腎陰和胃陰的作用，但其特異性在于增加了知母、白花蛇舌草、半枝蓮等藥物，進一步加強清熱存陰的作用，本方的治療效果可能與抑制腺體白介素、腫瘤壞死因子等有關(guān)，但確切機制尚有待進一步探索。

總之，補脾益腎清熱法是治療PSS的有效中藥，在本病治療中，在補益脾腎的基礎(chǔ)上，尚需注重清熱藥物的運用。在今后的研究中，可進一步采用嚴格的臨床研究設(shè)計，獲取更高級別循證醫(yī)學證據(jù)，提高中醫(yī)藥治療本病的臨床療效，同時，應(yīng)從炎癥因子、T淋巴細胞亞群的平衡等方面進行中藥作用機制的研究，探索藥物治療的機制。

參考文獻

［1］中華醫(yī)學會風濕病學分會.干燥綜合征診斷及治療指南［S］.中華風濕病學雜志，2010，14（11）：766-768.

［2］王承德，沈丕安，胡蔭奇.實用中醫(yī)風濕病學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：531-543.

［3］Gottenberg J E，Ravaud P，Puechal X，et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjogren syndrome：the JOQUER randomized clinical trial［J］. JAMA，2014，312（3）：249-258.

［4］Devauchelle-Pensec V，Mariette X，Jousse-Joulin S，et al. Treatment of primary Sjogren syndrome with rituximab：a randomized trial［J］. Ann Intern Med，2014，160（4）：233-242.

［5］Carubbi F，Cipriani P，Marrelli A，et al. Efficacy and safety of rituximab treatment in early primary Sjogren's syndrome：a prospective，multi-center，follow-up study［J］. Arthritis Res Ther，2013，15（5）：R172.

［6］Hu W，Qian X，Guo F，et al. Traditional Chinese medicine compound ShengJinRunZaoYangXue granules for treatment of primary Sjogren's syndrome：a randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial ［J］. Chin Med J（Engl），2014，127（15）：2721-2726.

［7］張華東，邊永君，路潔，等.路志正教授從氣陰兩虛論干燥綜合征發(fā)病機制［J］.中華中醫(yī)藥學刊，2008，26（9）：1903-1905.

［8］張華東，黃夢媛，陳祎，等.路志正“持中央”而“調(diào)升降”以治燥痹學術(shù)思想淺析［J］.北京中醫(yī)藥，2010，29（10）：747-748.

［9］徐愿，閻小萍.閻小萍治療干燥綜合征經(jīng)驗擷菁［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（4）：88-89.

［10］陶慶文，徐愿，閻小萍.治燥痹三途［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26（12）：2903-2906.

［11］何慧珍，金桂蘭.益氣養(yǎng)陰祛瘀法對干燥綜合征血清IgG及其BAFF作用的臨床研究［J］.浙江中醫(yī)藥大學學報，2013，37（3）：223-225.

［12］何慧珍，金桂蘭.增液布津湯對干燥綜合征模型鼠細胞因子TNF-α、IL-6的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2012，23（9）：2200-2201.

［13］王瓊.六味地黃丸對干燥綜合征模型小鼠的實驗研究［J］.安徽醫(yī)藥，2012，16（2）：163-165.

［14］葛琳，張華東，姜泉，等.路氏滋燥湯對干燥綜合征小鼠頜下腺細胞因子IFN-γ、IL-10的影響［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，6（1）：28-30.

［15］李紀高，李增變，靳東亮，等.增液潤燥湯對干燥綜合征模型小鼠頜下腺IL-17表達的影響［J］.中醫(yī)研究，2015，28（2）：58-59.

（2015－04－23收稿 責任編輯：徐穎）

中圖分類號：R242；R285

文獻標識碼：A dol：10. 3969／j. issn. 1673－7202. 2016. 02. 015

通信作者：李葆青（1968. 05—），女，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科臨床，E-mail：wjyylibq＠163. com

作者簡介：吳鋆（1981. 06—），男，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科（老年病方向），E-mail：45336426＠163. com