利水類中藥與利尿劑治療心力衰竭的療效與安全性—基于隨機對照試驗的系統評價

耿彥婷宋慶橋胡元會劉瑞華張菀桐李偲偲

（1中國中醫科學院廣安門醫院，北京，100053；2北京中醫藥大學，北京，100029）

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利水類中藥與利尿劑治療心力衰竭的療效與安全性—基于隨機對照試驗的系統評價

耿彥婷1宋慶橋1胡元會1劉瑞華1張菀桐1李偲偲2

（1中國中醫科學院廣安門醫院，北京，100053；2北京中醫藥大學，北京，100029）

摘要目的：系統評價利水類中藥與利尿劑治療心力衰竭的療效及安全性。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP及WanFang Data等數據庫，依據納入及排除標準納入利水類中藥與利尿劑治療心力衰竭的隨機臨床對照試驗，由兩名研究者獨立評價納入研究的質量、提取數據并交叉核對，使用RevMan 5. 2軟件進行Meta分析，并采用加拿大衛生藥品技術總署編寫的ITC軟件對兩者實施間接比較。結果：Meta分析結果顯示：在相同的常規治療基礎上，利水類中藥臨床療效的總有效率高于利尿劑［RR＝1. 34，95%CI（1. 13，1. 60），P＜0. 05］。ITC分析結果提示利水類中藥＋常規治療在治療心力衰竭的臨床療效總有效率與利尿劑＋常規治療比較的差異并無統計學意義［RR＝1. 023，95% CI（0. 789，1. 327），P＝0. 975］。納入文獻中，利水類中藥與利尿劑治療在NYHA心功能分級、6 min步行試驗及水腫減輕程度等的療效評價方面，均僅有1篇文獻報道提示利水類中藥的療效優勢，超聲心動圖與BNP（或NT-proBNP）的療效改善情況均無報道。3篇納入文獻報道了利尿劑與利水類中藥治療的相關不良反應，提示血鉀異常等電解質紊亂不良反應的發生率以利尿劑治療組更為明顯。納入的RCT均無嚴重不良事件的報道。結論：利水類中藥聯合常規治療與利尿劑聯合常規治療的療效比較因缺乏大樣本、高質量的相關研究，目前尚無法得到較為可靠的結論。

關鍵詞利水；中藥；利尿劑；心力衰竭；系統評價；間接Meta分析；隨機對照試驗

Efflcacy and Safety of Promotlng Urlnatlon Chlnese Medlclnals and Dluretlcs ln Treatlng Heart Fallure：A Systematlc Revlew of Randomlzed Controlled Trlals

Geng Yanting1，Song Qingqiao1，Hu Yuanhui1，Liu Ruihua1，Zhang Wantong1，Li Sisi2
（1 Guanganmen Hospital，Chinese Academy of Traditional Chinese medicine，Beijing 100053，China；2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objectlve：To evaluate the efficacy and safety of promoting urination Chinese medicinals and diuretics in heart failure based on systematic review of randomized controlled trails（RCT）. Methods：RCT of promoting urination Chinese medicinals and diuretics in heart failure on PubMed，Embase，Cochrane Library，CBM，CNKI，VIP and WANFANG DATA etc. were searched according to the inclusion and exclusion criterias. And then，two reviewers independently accomplished the literature screening，data extraction，and assessment of the methodological quality of included studies. Meta-analysis was adopted via RevMan 5. 2 software，and the indirect meta-analysis was achieved by Indirect Treatment Comparison（ITC）software. Results：Two RCTs on promoting urination Chinese medicinals versus diuretics involving 140 cases and three RCTs on diuretics versus controlled diuretics involving 228 cases were included. The results of the systematic review and meta-analysis showed that：on the basis of the same conventional therapy，the clinical efficacy of promoting urination Chinese medicinals was superior to diuretics［RR＝1. 34，95%CI（1. 13，1. 60），P＜0. 05］，and the ITC outcomes showed that the differences were not statistically significant［RR＝1. 023，95%CI（0. 789，1. 327），P＝0. 975］. There was one RCT reporting the curative advantages of promoting urination Chinese medicinals on NYHA cardiac functional grading，six minutes'walking test and the degree of edema. Ultrasonic cardiogram and BNP（or NT-pro BNP）were not mentioned on the five included trails. The untoward effect such as electrolyte disturbance（potassium anomaly）was reported in three included trails with higher incidence in the diuretics group. There were no serious adverse events happened in both treatment groups. Concluslon：Comparing the curative efficacy between promoting urination Chinese medicinals and diuretics，reliable conclusion cannot be reached for lack of enough study samples and researches of high quality.

Key Words Promoting urination Chinese medicinals；Diuretics；Heart failure；Systematic review；Indirect meta-analysis；Randomized controlled trails

利尿劑作為心力衰竭伴液體潴留患者的治療基石，雖因多伴隨低血壓、腎功能不全及電解質紊亂等不良反應而限制其單獨長期使用，但其在心衰的治療中仍具有無法替代的基礎治療作用。利水法，指通調水道，滲泄水濕，治療水濕內停病證的中醫治法。利水法囊括了中醫水病的諸多治法，活血利水、溫陽利水、瀉下利水、滋陰利水、健脾利水及淡滲利水等均屬于中醫利水法的范疇。利水法除具有類利尿劑的通利小便，使停聚于體內的水液通過利尿作用排除體外的作用外，尚可發揮通利諸竅而通陽、通調水道、防補藥滋膩留邪等治療作用［1］。檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFang Data）、PubMed、Embase等數據庫，尚未檢索到比較利水類中藥與利尿劑干預心力衰竭療效的系統評價，因此，本研究采用直接比較的方法對利水類中藥vs.利尿劑進行Meta分析；并以利尿劑聯合常規治療為中間橋梁，對利水類中藥vs.利尿劑進行了間接的Meta分析。

1　資料與方法

1. 1 納入與排除標準

1. 1. 1 研究類型 隨機對照試驗，無論是否采用盲法，文種不限。

1. 1. 2 研究對象 符合心力衰竭診斷標準的患者。

1. 1. 3 干預措施 1）單用利水類中藥與單用利尿劑，或2組在相同的基礎治療上，治療組給予利水類中藥，對照組給予利尿劑（利水類中藥vs.利尿劑或利水類中藥＋基礎治療vs.利尿劑＋基礎治療）；2）利水類中藥與常規治療、利尿劑與常規治療，或2組聯合相同的常規基礎治療上分別加用利水類中藥或利尿劑，且利水類中藥治療組停用或不應用利尿劑（利水類中藥vs.常規治療、利尿劑vs.常規治療或利水類中藥＋常規治療vs.常規治療、利尿劑＋常規治療vs.常規治療）。

1. 1. 4 結局指標療效評價 指標為臨床療效評價（總有效率）、NYHA心功能分級、6 min步行試驗、超聲心動圖、腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）或N端腦鈉肽前體（N-terminal Pro-B-type Natriuretic Peptide，NT-proBNP）、水腫減輕程度；安全性評估指標為不良反應及不良事件。

1. 1. 5 排除標準 1）綜述類文獻；2）非隨機臨床對照實驗；3）干預措施不符合納入標準的文獻；4）重復和相似研究；5）數據無法提取的文獻。

1. 2 文獻檢索 檢索的中文數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1860—2015. 6）、中國期刊全文數據庫（CNKI，1960—2015. 6）、中國博士學位論文全文數據庫（1960—2015. 6）、中國優秀碩士學位論文全文數據庫（1960—2015. 6）、中國重要會議論文全文數據庫（1960—2015. 6）、中國科技期刊全文數據庫（VIP，1989—2015. 6）、萬方數據庫（WanFang Data，1990—2015. 6）。中文檢索詞為：心力衰竭、心衰、心功能不全、利水、利尿劑、呋塞米、托拉塞米、氫氯噻嗪、托伐普坦、螺內酯、依普利酮、隨機、對照、臨床。檢索的英文文獻數據庫包括PubMed（建庫—2015. 6）、Embase（1966—2015. 6）、Cochrane Library（建庫—2015. 6）。英文檢索詞為：heart failure、cardiac failure、heart decompensation、myocardial failure、congestive heart failure、Lishui、increasing diuresis、promoting urination、increasing secretion of urine、alleviating water retension、traditional Chinese medicine、herbs、diuretic、furosemide、torasemide hydrochlorothiazide、tolvaptan、spirolactone、eplerenone、controlled clinical trial、random。

1. 3 文獻篩選與質量評價 文獻篩選和質量評價由兩位研究者各自獨立閱讀文獻，并單獨進行質量評價，遇有不一致的評價結果時由兩人討論解決，意見一致后通過，不一致時由第三人參與討論解決以達成一致結果。納入RCT的質量評價依據Cochrane風險偏倚評估工具進行。

1. 4 資料提取 結合文獻特點，以Excel制訂出統一的文獻信息提取表，由2名系統評價員提取信息，主要包括基本信息、干預措施、研究結果等共12個大項18個小項，并進行交叉核對。

1. 5 統計分析 采用Cochrane協作網提供的Rev-Man 5. 2軟件進行Meta分析。計算效應量時，二分類變量采用相對危險度（Relative Risk，RR）及95% CI，連續型變量選用權重均數差（WMD）及標準均數差（SMD）。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0. 10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。若數據無法合并則采用描述性分析。由于目前利水類中藥與利尿劑直接比較的研究缺乏，本文采用加拿大藥物與衛生技術局（Canadian Agency for Drugs and TechnologiesinHealth，CADTH）發布的間接Meta軟件（Indirect Treatment Comparisons，ITC）對兩者實施間接比較。

表1　納入研究基本情況

2　結果

2. 1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征 初檢出相關文獻2 510篇，經逐層篩選，最終納入文獻5篇［2-6］（文獻篩選流程及結果見圖1），其中利水類中藥＋常規治療vs.利尿劑＋常規治療的RCT 2個［2-3］；利尿劑＋常規治療vs.對照利尿劑＋常規治療RCT 3個［4-6］（納入研究的基本特征見表1）。

圖1　文獻篩選流程及結果

2. 2 納入研究的質量評價 基于Cochrane風險偏倚評估工具對納入研究進行評估顯示，絕大多數信息來自于風險未知的研究，且3篇文獻存在選擇性發表偏倚［2-4］，僅1篇文獻報道了隨機序列產生方法［4］，1篇文獻報道了隨訪脫落情況［6］，5篇文獻均未報道盲法，納入研究的質量評價見圖2、圖3。

圖2　基于Cochrane風險偏倚評估工具的風險偏倚圖

圖3　基于Cochrane風險偏倚評估工具的風險偏倚匯總

圖4　基于臨床療效直接比較的Meta分析

2. 3 療效評價

2. 3. 1 臨床療效 共納入利水類中藥＋常規治療vs.利尿劑＋常規治療的直接比較RCT 2個，共140例患者［2-3］（圖4）。異質性檢驗提示各研究結果間沒有異質性（P＝0. 96，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示2組差異有統計學意義［RR＝1. 34，95%CI（1. 13，1. 60），P＝0. 001＜0. 05］，說明在相同的常規治療基礎上，利水類中藥臨床療效的總有效率高于利尿劑。納入研究中的3 個RCT［4-6］比較了利尿劑＋常規治療vs.對照利尿劑＋常規治療的療效，共228例患者。以利尿劑＋常規治療作為中間對照（B），間接評價利水類中藥＋常規治療（A）vs.利尿劑＋常規治療（C）的臨床療效，共368例患者。ITC分析結果提示利水類中藥＋常規治療在治療心力衰竭的臨床療效總有效率與利尿劑＋常規治療比較的差異并無統計學意義［RR＝1. 023，95%CI（0. 789，1. 327），P＝0. 975］。

2. 3. 2 NYHA心功能分級 納入的1篇［2］利水類中藥＋常規治療vs.利尿劑＋常規治療的直接比較RCT報道了NYHA心功能分級的療效比較。結果表明，治療前，治療組與對照組的NYHA心功能分級無顯著差異，基線水平一致。經治療后，治療組的心功能改善較對照組顯著，差異有統計學意義（P＜0. 05），說明在常規治療基礎上，加用利水類中藥對患者心功能的改善療效優于加用利尿劑。

2. 3. 3 6 min步行試驗 1篇［2］利水類中藥＋常規治療vs.利尿劑＋常規治療直接比較的納入文獻報道了6 min步行試驗的療效比較。結果顯示，2組治療前的基線水平比較無顯著差異。治療后，治療組心衰患者的步行距離改善較對照組明顯，且差異有統計學意義（P＜0. 05），提示利水類中藥聯合常規治療對患者心功能的改善療效優于利尿劑的聯合應用。

2. 3. 4 超聲心動圖 納入的利水類中藥與利尿劑的直接比較RCT均未報道心衰患者治療前后的超聲心動圖療效評價。

2. 3. 5 BNP或NT-proBNP 2篇利水類中藥與利尿劑直接比較的納入文獻均未報道心衰患者治療前后的BNP或NT-proBNP水平的改善情況。

2. 3. 6 水腫減輕程度 1篇［2］利水類中藥＋常規治療vs.利尿劑＋常規治療直接比較的納入文獻依據水腫等級判定標準評價了患者的水腫減輕程度（輕度：足踝以下指凹性水腫；中度：膝關節以下指凹性水腫；重度：腹股溝以下指凹性水腫）。結果表明，在常規治療基礎上，患者經利水類中藥聯合應用，其水腫減輕程度較利尿劑的聯合應用改善明顯，差異有統計學意義（P＜0. 05）。

2. 4 安全性評估

2. 4. 1 不良反應 納入文獻中的4篇［2-6］報道了藥物治療后的不良反應。其中利水類中藥＋常規治療vs.利尿劑＋常規治療的直接比較RCT 2個［2-3］。1篇［2］文獻報道了患者用藥后的血鉀水平改變，顯示利水類中藥組患者血鉀均在正常范圍，未應用補鉀藥物治療。利尿劑組患者分別有36／39例患者血鉀低于正常范圍，其中28例口服氯化鉀緩釋片補充治療，8例通過靜脈補鉀治療。1篇［3］文獻報道了患者用藥后的合并電解質紊亂情況，其中利水類中藥組8／30例患者合并電解質紊亂，利尿劑組19／30例患者合并電解質紊亂，提示利水類中藥聯合常規治療的電解質紊亂發生率顯著小于利尿劑聯合常規治療（P＜0. 05）。2篇［4，6］納入文獻報道了利尿劑聯合常規治療后的不良反應。1篇［4］文獻報道了螺內酯治療后的血清鉀水平上升現象，但同時應用排鉀利尿劑，可維持血清鉀水平處于正常范圍，且未觀察到男性乳房增生癥和乳腺疼痛現象。1篇［6］文獻報道了依普利酮治療后的1年隨訪觀察，顯示2組患者對治療方案均良好耐受，在血鉀、鈉、鈣、鎂及尿酸水平方面均未發生異常改變，且未發生乳腺異常發育等不良反應。

2. 4. 2 不良事件 1篇［6］文獻報道了患者治療期間的脫落及癥狀加重等不良事件的發生。表明在觀察期內，2組患者均良好存活，無隨訪脫漏者。且依普利酮治療組及常規治療組分別有1例及3例因感染后心力衰竭癥狀加重，后癥狀緩解后出院。

3　討論

利尿劑在心力衰竭治療中的應用至今仍占據重要的地位，恰當使用利尿劑是有效治療心衰的基石，但臨床應用中常伴隨利尿劑抵抗等一系列不良反應［7-9］。已有相關系統評價研究證實了中藥基于利尿劑抵抗的協同增效減少不良反應［10］。且中藥利水法輔以溫陽益氣活血等方藥的臨床研究及動物研究的系統評價證明中藥可改善心衰患者的臨床療效，降低實驗動物病死率。目前，基于心力衰竭臨床應用藥物的系統評價，已涵蓋以改善心力衰竭生物修復性策略為主的非傳統新藥［11-12］，但尚未檢索到比較利水類中藥與利尿劑干預心力衰竭療效的系統評價。

本研究采用直接比較的方法對利水類中藥vs.利尿劑進行Meta分析；并以利尿劑聯合常規治療為中間橋梁，對利水類中藥vs.利尿劑進行了間接的Meta分析，納入5篇心力衰竭治療的RCT文獻，經基于利水類中藥＋常規治療vs.利尿劑＋常規治療的臨床療效直接Meta分析比較，及以利尿劑＋常規治療為中間橋梁，采用間接Meta分析方法比較利水類中藥＋常規治療vs.利尿劑＋常規治療的臨床療效，結果表明利水類中藥聯合常規治療與利尿劑聯合常規治療的臨床療效差異無統計學意義。但依據4篇納入文獻中的不良反應報道，提示利水類中藥聯合常規治療的電解質紊亂的發生率顯著小于利尿劑聯合常規治療，表明利水類中藥在與利尿劑等效的同時，尚具有安全性強、不良反應少的潛在療效優勢。由于本研究的納入文獻及患者例數較少，基于NYHA心功能分級、6 min步行試驗、超聲心動圖、BNP或NT-proBNP、水腫減輕程度等的療效評價證

據有限或缺乏，且住院事件及全因死亡率等終點結局指標的報道缺失，因此尚無法得到較為確信的結論。且因本研究僅檢索了已發表文獻，可能存在漏檢。此外，各項RCT在設計上均未清楚交代是否采用盲法和分配隱藏，大多數信息來自于風險未知的研究，這些將可能影響結果的可靠性，亟待大樣本、高質量的隨機雙盲對照試驗的開展。

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（2015－08－17收稿 責任編輯：王明）

中圖分類號：book=152,ebook=157R256. 2

文獻標識碼：A dol：10. 3969／j. issn. 1673－7202. 2016. 02. 042

通信作者：胡元會（1963. 01—），男，博士研究生，主任醫師，教授，中國中醫科學院廣安門醫院副院長，研究方向：中西醫結合防治心力衰竭研究，E-mail：huiyuhui55＠sohu. com

作者簡介：耿彥婷（1988. 09—），女，博士研究生在讀（中國中醫科學院2013級博士研究生），研究方向：中醫內科學，E-mail：qiedexfsh＠163. com

基金項目：國家自然科學基金面上項目（編號：81373833）