養(yǎng)心湯聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥安全性的隨機對照研究

曹媛媛 王春生 高淑英 尹 霞 柏 林 李淑萍 張 燕

（北京昌平區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院，北京，102208）

?

養(yǎng)心湯聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥安全性的隨機對照研究

曹媛媛 王春生 高淑英 尹 霞 柏 林 李淑萍 張 燕

（北京昌平區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院，北京，102208）

摘要目的：探討?zhàn)B心湯聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥的安全性。方法：選取住院的難治性精神分裂癥患者60例，按照隨機數(shù)字表法分為實驗組和對照組各30例。實驗組給予養(yǎng)心湯聯(lián)合氯氮平治療，對照組給予單純氯氮平治療。治療4周后觀察2組安全性，安全性評價采用TESS量表，并監(jiān)測白細胞、谷丙轉氨酶（ALT）、心電圖結果，檢測血漿中多巴胺D1受體和五羥色胺（5-HT）受體水平。結果：對照組22例既往不良反應改善，實驗組24例既往不良反應改善，實驗組在興奮或激越、失眠、視力模糊、便秘的改善方面優(yōu)于對照組；實驗組1例在基線期白細胞降低者在4周末恢復，ALT 4周末無異常。實驗組心電圖無異常。2組多巴胺D1受體水平在基線及4周末時，2組與健康組之間沒有顯著差異。5-HT受體水平在四周末陽性癥狀組與陰性癥狀組均低于健康對照，其中陰性癥狀組在4周末5-HT水平最低。結論：養(yǎng)心湯和氯氮平通過不同的機制治療難治性精神分裂癥，發(fā)揮了協(xié)同作用，實驗組藥物安全性高，值得臨床推廣應用。

關鍵詞養(yǎng)心湯；氯氮平；難治性精神分裂癥

Safety Observatlon of Yangxln Decoctlon wlth Clozaplne ln Treatlng Recurrent Schlzophrenla

Cao Yuanyuan，Wang Chunsheng，Gao Shuying，Yin Xia，Bo Lin，Li Shuping，Zhang Yan （Changping Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine，Beijing 102208，China）

Abstract Objectlve：To observe the safety of Yangxin decoction and clozapine in the treatment of re-current schizophrenia. Methods：Sixty patients were recruited and randomly divided into 2 groups. The experimental group was treated by Yangxin decoction and clozapine and the control group by clozapine. The safety of the drug was observed after 4 weeks of treatment. TESS scale is used for safety evaluation. White blood cells，liver function，glutamic-pyruvic transaminase（ALT），electrocardiogram were monitored. Besides，dopamine D1 receptors and 5-HT receptor level in plasma were detected. Results：Twenty-two cases of adverse reaction from control group has improved and 24 cases of adverse reaction from the experimental group got better. The improvement of the experimental group is better than that of the control group in excitement or agitation，insomnia，blurred vision，and constipation. One case from experimental group recovered after 4 weeks of lower of white cells in baseline period. ALT had no abnormal conditions after 4 weeks. Electrocardiogram had no abnormal conditions. There were no significant differences at baseline，and after 4 weeks，there is no difference among the health group and the experimental group treatment group. The dopamine D1 receptor levels，5-HT receptor levels of the negative group and positive group in four weekend were lower than that of healthy controls，and 5-HT receptor levels of negative symptoms group were lowest after 4 weeks of treatment. Concluslon：Yangxin decoction and clozapine can effectively improve the symptoms of recurrent Schizophrenia，especially for negative symptoms，and has great curative effect.

Key Words Recurrent Schizophrenia；Clozapine；Yangxin decoction

精神分裂癥是一種復發(fā)率高的疾病，藥物維持治療是防止該病復發(fā)最主要的手段。對于難治性精神分裂癥，應用氯氮平治療有效，但療效仍不令人滿意，并且氯氮平有嚴重的藥物不良反應。中醫(yī)學在治療難治性精神分裂癥方面有其獨到的見解和優(yōu)勢，因此，我們根據(jù)中醫(yī)辨證，自擬養(yǎng)心湯聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥，以改善療效、增加耐受性，旨在為難治性精神分裂癥患者提供更加安全的治療，現(xiàn)報道如下。

1　資料和方法

1. 1 一般資料 全部病例均為我院住院的難治性精神分裂癥患者，共60例，隨機分組，有2名受試者未進行干預及隨訪，給予剔除，實驗組男16例、女14例，對照組男12例、女16例，總體受試者年齡平均為54歲，受教育年限平均10年，男女性別比接近1∶1；實驗組與對照組的一般情況之間均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1. 2 研究方法 實驗組，養(yǎng)心湯與氯氮平聯(lián)合治療。本方中藥材飲片來自本院中藥房，由制劑室統(tǒng)一煎制，藥物組成：法半夏10 g，酸棗仁12 g，枳實10 g，陳皮10 g，生龍骨15 g，生牡蠣15 g，黨參8 g，茯苓10 g，炒白術10 g，佛手10 g，石菖蒲10 g，遠志10 g，大便燥結者加大黃6 g，胸脅脹痛甚者加枳殼10 g，心悸、心煩者加石決明8 g、鉤藤8 g。諸藥水煎服，1劑／d。治療期間根據(jù)病情調整方藥，療程4周；氯氮平治療方法和給藥方法與對照組一致。對照組為單純氯氮平用藥（氯氮平，江蘇天士力生產(chǎn)，最大劑量400 mg／d），采用口服，逐漸加量給藥方法。

1. 3 安全性評價 采用副反應量表（TESS）評價安全性，TESS量表的不良事件發(fā)生率的比較。監(jiān)測白細胞、肝功能（ALT、谷草轉氨酶AST）、心電圖，觀察在試驗后“正常轉異常”或“異常加劇”的例數(shù)及轉異率、或者“異常轉正常”或“異常改善”的例數(shù)及改善率。

1. 4 統(tǒng)計學方法 用SPSS 17. 0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，均以P＜0. 05為有統(tǒng)計學意義。計量資料采用t檢驗和方差分析，并進一步用LSD作兩兩比較。多巴胺D1受體及5-HT受體含量在四周末相對基線及健康受試者水平的變化情況，根據(jù)數(shù)據(jù)分布，使用χ2檢驗。

2　結果

2. 1 2組安全性比較 TESS量表（表1）。對照組：1例肝功能異常；1例興奮激越改善、3例活動增加改善、1例活動減退改善、3例失眠改善、1例血象異常改善、2例口干改善、5例便秘改善、1例唾液增多改善、1例出汗改善、1例惡心嘔吐改善、1例血壓降低改善、1例頭昏或錯覺改善、1例食欲改善；對照組共22例既往不良反應改善。實驗組：無轉異情況；4例興奮或激越改善、2例活動增加改善、6例失眠改善、1例靜坐不能改善、1例口干改善、3例視力模糊改善、6例便秘改善、1例唾液增多改善；實驗組共24例既往不良反應改善。

2. 2 監(jiān)測白細胞、谷丙轉氨酶、心電圖

2. 2. 1 白細胞 基線期：對照組1例異常有意義（4. 17%）；實驗組2例異常有臨床意義（6. 25%）。4周末：對照組2例異常有臨床意義（8. 33%），其中1例為新發(fā)（4. 25%），1例為基線即存在白細胞降低情況；實驗組1例異常有臨床意義（3. 13%），本例在基線期即為白細胞降低，無新發(fā)白細胞降低情況；此外，實驗組有1例在基線期白細胞降低者4周末恢復。

2. 2. 2 肝功能 ALT對照組：基線期1例異常（4. 17%），4周末2例異常，其中1例為未改善病例，1例為新發(fā)異常；實驗組基線期1例異常（3. 13%），4周末無異常。AST對照組：基線期1例異常，4周末無異常；實驗組無異常。

表1　TESS量表

2. 2. 3 心電圖 對照組1例新發(fā)QTC間期延長；實驗組無異常。

2. 3 血漿中5-HT及多巴胺D1受體水平

2. 3. 1 5-HT受體水平 基線血漿中5-HT在2組之間無顯著差異，并且與健康人所獲得5-HT水平均無顯著差異；經(jīng)過4周末干預，2組受試者均發(fā)生了顯著改變，2組之間有所差異，且都較正常組有顯著改變（表2）。

表2　5-HT變化情況

根據(jù)患者基線陽性及陰性癥狀即診斷情況進行分組分析，陽性癥狀及陰性癥狀為主的患者在基線期無顯著差異，四周末陽性癥狀組與陰性癥狀組均低于健康對照，并且，其中陰性癥狀組在4周末5-HT水平最低（表3）。

2. 3. 2 多巴胺D1受體水平 受試者多巴胺D1受體水平在基線及4周末時，2組與健康組之間沒有顯著差異。經(jīng)過4周治療，2組都沒有產(chǎn)生顯著性的改變（表4）。

表3　不同癥狀患者5-HT情況

3　討論

精神分裂癥（schizophrenia）是一種以思維、情感、行為異常、精神活動與環(huán)境不協(xié)調為特征的一種嚴重精神障礙，終生患病率為0. 5%～1%［1］。有研究［2］表明精神分裂癥存在免疫激活和炎癥綜合征，由細胞因子介導的免疫功能紊亂與精神分裂癥的發(fā)病機制存在密切關聯(lián)，而抗精神病藥物作用位點大多集中于腦內多巴胺受體（DR）和5-羥色胺受體（5-HTR），受體表達水平受到相關基因調節(jié)，不同基因型通過上下調節(jié)機制改變受體蛋白表達，繼而改變受體藥物反應［3］。多數(shù)精神分裂癥患者需長期服用抗精神病藥物，而即使是相對減少了不良反應的非典型抗精神病藥物，仍然會引起ALT異常增高及白細胞計數(shù)改變等反應，提示臨床醫(yī)生不可忽視抗精神病藥物對肝功能和免疫機制的影響［4］。

中醫(yī)學無精神分裂癥病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬為“癲狂”范疇，《素問陽明脈解》曰：“病甚則棄衣而走，登高而歌，逾垣上屋”。本研究所使用的養(yǎng)心湯基于化痰開竅、養(yǎng)心安神之治則組方，方中半夏燥濕化痰，降逆和胃以解心竅之圍；茯苓健脾滲濕，使?jié)袢ヌ迪稽h參益氣扶正，適用于病久正虛；枳實行氣消痰；陳皮理氣燥濕；酸棗仁安神；石菖蒲化痰開竅；輔以大黃苦寒蕩滌實熱，開痰火下行之路，臨床癲狂之證，最宜選用硝黃之類瀉下藥以釜底抽薪，滌除腸垢，使痰火隨大便排泄，則神志可逐漸清醒［5］；當歸、川芎補血活血行氣，且可潤腸通便，對于慢性復發(fā)性患者可起到養(yǎng)血安神之功；龍骨、牡蠣平肝潛陽，鎮(zhèn)驚安神以定驚除狂［6］；炙甘草調和諸藥而達到理氣化痰、制陽清火、開竅醒神之功。

氯氮平以療效顯著、較易耐受、利于患者恢復社會適應能力等特點廣泛應用于臨床，但也因其諸多不良反應如治療后引起的竇性心動過速、白細胞增加或減少、便秘、腸麻痹、食欲不振、尿頻、皮疹等影響了患者服藥依從性［7］。本研究將其與養(yǎng)心湯聯(lián)合應用，二者通過不同機制對精神分裂癥的治療發(fā)揮協(xié)同作用，提高了患者對抗精神病藥物的耐受性和依從性。本研究結果表明，2組干預后TESS評分比較差異無統(tǒng)計學意義，但實驗組的不良反應有明顯改善趨勢，提示養(yǎng)心湯與氯氮平聯(lián)合使用在精神分裂癥的治療中安全性好。對治療后白細胞計數(shù)及ALT、AST的分析結果提示實驗組1例在基線期白細胞降低，在4周末恢復，ALT4周末無異常，提示養(yǎng)心湯與氯氮平合用，在發(fā)揮療效的基礎上對白細胞的異常改變有明顯拮抗作用，相對于單一使用氯氮平具有更大效能。在對肝功能影響的觀察中，本實驗結果顯示對照組在4周末有2例ALT異常，1例AST異常，而實驗組均無異常，提示聯(lián)合用藥后相較于對照組，對肝臟功能影響較輕，安全性更高；治療前后2組心電圖比較無明顯差異；但經(jīng)過4周干預，2組5-HT受體水平具有顯著差異。

綜上所述，養(yǎng)心湯聯(lián)合氯氮平通過不同的機制治療復發(fā)精神分裂癥，發(fā)揮了協(xié)同作用，使臨床療效更加顯著，起效更快，藥物安全性高，值得臨床推廣應用。本研究樣本量少，日后應進一步規(guī)范化研究養(yǎng)心湯的治療效果和其治療機制。

參考文獻

［1］Nieratschker V，Nother Mm，Rietschel M. New Genetic Findings in Schizophrenia：Is there Still Room for the Dopamine Hypothesis of Schizophrenia［J］. Front Behave Neurosci，2010，4：23.

［2］Potvin S，Stip E，Sepehry AA，et al. Inflammatory cytokine alterations in schizophrenia：a systematic quantitative review［J］. Biological psychiatry，2008，63（8）：801-808.

［3］Lane HY，Hsu SK，Liu YC，et al. Dopamine D3 Receptor Ser9Gly polymorphism and risperidone response［J］. Journal of Clinical Psychopharmacology，2005，25910：6-11.

［4］Berk M，Dean O，Drexhage H，et al. Aspirin：a review of its neurobiological properties and therapeutic potential for mental illness［J］. BMC Med，2013，11（1）：74.

［5］胡海燕，朱未名，鄭虹.礞石滌痰湯結合西藥治療精神分裂癥臨床對照研究［J］.中醫(yī)雜志，2007，48（2）：129-131.

［6］李清泉.柴胡加龍牡骨湯治療精神病有療效分析［J］.陜西中醫(yī)，2009，9：1244.

［7］王立偉，王祖承.氯氮平是否可以作為治療精神分裂癥的一線用藥［J］.上海精神醫(yī)學雜志，1999，11（2）：107.

（2016－01－15收稿 責任編輯：洪志強）

中圖分類號：R74

文獻標識碼：A dol：10. 3969／j. issn. 1673－7202. 2016. 02. 019

通信作者：曹媛媛，女，本科，學士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結合的臨床研究，E-mail：caoyuan7810410＠126. com

基金項目：北京市中醫(yī)學科技發(fā)展資金項目（編號：JJ2013-48）