基于2015年版慢性乙型肝炎防治指南談中醫藥治療的機遇與挑戰

李小科 葉永安 杜宏波

（北京中醫藥大學東直門醫院，北京，100700）

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基于2015年版慢性乙型肝炎防治指南談中醫藥治療的機遇與挑戰

李小科 葉永安 杜宏波

（北京中醫藥大學東直門醫院，北京，100700）

摘要2015年，包括WHO，APASL，AASLD及我國學術組織均頒布了針對慢性乙型肝炎最新的防治指南，結合更新的臨床證據對慢性乙型肝炎規范化治療給予指導。中醫藥是我國醫藥衛生資源的獨特優勢，在本次指南的更新中，包括我國指南在內，各指南均未對中醫藥療法（包括其他輔助或替代療法）的作用進行明確評價。文章通過對各指南在防治目標、治療終點、目標人群、停藥時機等方面的意見進行比較，并分別結合中醫藥治療自身優勢進行分析，對該病的治療中如何發揮中醫特色優勢進行討論。

關鍵詞慢性乙型肝炎；防治指南；中醫藥

Challenges and Opportunltles Met by TCM Treatment for Chronlc Hepatltls B：Based on 2015 Preventlon and Cure Guldellnes of the Dlsease

Li Xiaoke，Ye Yong'an，Du Hongbo
（Dongzhimen Hospital affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract In the year of 2015，WHO，APASL，AASLD and some academic organizations in China updated the Prevention and Cure Guidelines of Chronic Hepatitis B（CHB），so as to provide standard guidance to CHB treatment based on the latest clinical evidence. Traditional Chinese Medicine（TCM）has inherent advantage in China's medical care，however，none of the new guidelines evaluated the efficacy of TCM treatment（or any other complementary therapies）for CHB. In this article，the potential advantages and applications of TCM treatment for CHB were discussed by comparing views of the guidelines in the aspects of treating goals，clinical end points，target populations and discontinuation time etc.

Key Words Chronic Hepatitis B；Prevention and Cure Guidelines；Traditional Chinese medicine

在2015年度，隨著更新研究證據的出現，以及臨床經驗轉化的逐步完善，多個國家／區域性學術組織均頒布了新的慢性乙型肝炎防治指南，包括中華醫學會肝病學分會、感染病學分會的《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》［1］（后簡稱我國指南）、美國肝病學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）的AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B［2］（后簡稱AASLD指南），亞太肝病學會（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）的Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B：a 2015 update［3］（后簡稱APASL指南）。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）也針對慢性乙型肝炎的防治等問題，首次發布了《慢性乙型肝炎病毒感染預防、關懷和治療指南》［4］（后簡稱WHO指南）。上述指南對乙型肝炎治療的臨床目標、目標人群、疾病分期與評估、治療方案、治療終點以及特殊人群的治療等方面給出建議。我們結合上述指南意見，在目前西醫治療意見尚不能完全解決的、中醫藥治療具有優勢的方面進行分析，為在執行指南基礎上仍有待解決的臨床問題提供中醫藥治療思路。

1　防治目標及其實現途徑

在各地區性指南中，均將阻斷乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）傳播，提高慢性乙型肝炎患者的生活質量，降低肝硬化（Liver Cirrhosis，LC）、終末期肝病、肝癌發生率為重要目標。而達到這一目標的途徑為乙型肝炎病毒水平的持續控制。在本次指南中，WHO提出了應在其他區域性指南（更多適用于高收入國家）基礎上同時關注中低收入國家（LMICs）的需要，從而達到“所有人獲得最大可能的健康保護”的總體目標。中國指南提出對部分適合的患者應盡可能追求乙型肝炎的“臨床治愈”（即停止治療后持續的病毒學應答，HBsAg消失，并伴有ALT復常和肝臟組織學的改善）。APASL指南提出了（通過接種疫苗、藥物治療和阻斷傳播）在全球HBV感染的慢性乙型肝炎治療目標，并指出通過接種乙型肝炎疫苗、治療感染者、對高危人群應該采取保護措施加以實現。

在我國2015年指南中，首次明確定義了“臨床治愈”的含義是基于停止治療后依然穩定的病毒學應答，伴有HBsAg消失。這一目標是停藥后依然獲得持續免疫控制的表現。任紅［5］總結乙肝治療在獲得持續免疫控制的過程中存在三個階段的難點，分別是免疫啟動與激活（打破免疫耐受）、免疫控制（治療獲得應答并鞏固）及最終的免疫恢復與重建（停藥后病情的穩定控制）。目前的西藥抗病毒治療（包括核苷（酸）類似物（Nucleos（t）ide Analogues，NAs）與干擾素（Interferon，IFN）治療）均難以使大多數患者達到這一目標。乙型肝炎的慢性化與治療應答是包括病毒、宿主藥物因素共同作用下的免疫平衡與失平衡的結果。宿主免疫應答的不足是慢性感染持續存在的主要原因［6］。

中醫理論在認識免疫耐受、免疫清除等慢性乙型肝炎病理階段的認識有邪正盛衰關系作為其辨證論治的理論基礎［7］，HBV慢性感染不同免疫狀態的中醫證候特征不盡相同［8］，葉永安等［9］通過對1 003例患者的證候調查研究發現，免疫活動期（ALT≥2 ×ULN（正常值上限，Upper Limit of Normal）乙型肝炎的核心病機是“肝郁脾虛、肝膽濕熱”復合證，說明慢性乙型肝炎在免疫活動期表現出虛實夾雜的復雜證候，而免疫相關研究證實，不同證候之間，包括T細胞、樹突狀細胞（Dendritic Cell，DC）的數量及功能的相應改變作為功能與物質基礎［10-12］，而基于核心病機辨證使用中醫藥治療慢性乙型肝炎的本質與免疫功能的調節相關。盡管不同中醫藥治療方案對于慢性乙型肝炎患者免疫系統功能的調節作用側重點可能不同，但與西醫指南關于持續免疫控制的目標共識有一定吻合度。

2　治療終點

在終點指標的選擇上，我國指南與APASL指南相仿，治療終點分為理想終點、滿意終點與基本終點（APASL指南稱之需達到終點，the next most desirable endpoint），理想與滿意終點建立在停藥后的病情持續穩定的基礎上，前者要求獲得HBsAg消失，后者需獲得HBeAg的血清轉換，ALT的復常和持續的病毒學應答。WHO與AASLD指南并未規定針對慢性乙型肝炎廣義的治療終點概念。WHO指南將ALT復常、HBeAg血清轉換和DNA持續抑制、纖維化改善視作重要的結局指標，認為HBV DNA持續控制可以作為主要終點（Primary end-point），AASLD指南將HBeAg陽性患者獲得HBeAg血清學轉換、HBeAg陰性患者獲得HBsAg消失作為其停止治療的關鍵指標。以上指南對于終點的定義雖有所不同，但其核心均圍繞持續病毒控制、HBeAg血清轉換、ALT復常、HBsAg消失、組織學改善等要素制定。

盡管中醫藥治療的系統綜述研究提示中醫藥在保肝降酶、抑制病毒水平及增強抗病毒治療效果方面均表現出一定的作用［13］，在已完成的國家科技重大專項“十一五”課題也證實，中醫藥治療能夠在48周療程上提高核苷酸類似物（阿德福韋酯）HBeAg應答率11. 78%［14-15］，說明中西醫結合治療能夠在標準治療基礎上提高達到目標終點的可行性，但從臨床出發，應結合現有的研究證據客觀評價中醫藥的作用。例如，在單純抗病毒方面，可能并非中藥治療的最佳優勢［16］，而能夠在組織學改善、以及提高符合抗病毒治療適應證且西藥應答不佳人群的療效方面有所突破［17］。

3　抗病毒治療的目標人群選擇與中醫藥“治未病”理論的實踐

我國2015年指南提出抗病毒治療的適應證主要根據血清HBV DNA水平、血清ALT及肝臟疾病嚴重程度確定，對于DNA超過界值（HBeAg陰性／陽性HBVDNA分別為2 000及20 000 IU／mL）且ALT ≥2×ULN，或存在肝硬化證據的患者應給予抗病毒治療。對于DNA陽性，ALT＜2×ULN，但年齡＞30歲，有肝硬化或肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）家族史，或明顯肝臟炎癥或纖維化也應考慮抗病毒治療。APASL指南與我國指南相仿，對年齡有所調整（HBeAg陽性患者＞25歲，HBeAg陰性患者＞30歲）。另外，WHO指南建議無肝硬化基礎但年齡超過30歲、ALT持續異常、存在HBV高水平復制（HBV DNA＞20 000 IU／mL）的人群也應給予治療，甚至在無條件檢查HBV DNA的地區，僅根據ALT異常即可考慮啟動治療。AASLD指南則建議免疫活動期（定義為ALT＞2×ULN或肝臟組織學顯著肝組織學病變且DNA超過界值）患者接受抗病毒治療。值得注意的是，WHO和AASLD指南選取的ALT正常參考值為男性＜30 IU／mL，女性＜19 IU／mL。

相比較而言，WHO指南更多考慮在LMICs的適用性，以避免在定量HBV DNA檢測尚不普及的國家貽誤治療。各國指南啟動抗病毒治療的時機從原則上并無本質區別。同時，AASLD指南指出不建議對免疫耐受期患者進行抗病毒治療，WHO指南亦指出對無肝硬化且ALT正常，DNA低水平（＜2 000 IU／mL）患者無需治療。根據以上指南，對于無肝硬化，無HCC和／或LC家族史，肝組織炎癥及纖維化評分＜2分，且ALT正常，HBV DNA水平不同程度升高的患者，在不考慮ALT正常值降低帶來的決策改變之外，仍不屬于積極給予（包括NAs及IFN）抗病毒治療的范疇。其主要原因是免疫耐受階段的自發和／或藥物治療導致的HBeAg消失率較低［18］。但既往發現HBV高載量本身即是導致HCC發生的獨立危險因素［19-20］，此外，研究表明即使是慢性HBV攜帶者，肝組織病理學改變（包括不同程度的炎癥及纖維化）在也普遍存在，其中超過60%的病例處于炎癥及纖維化評分＜2的階段［21-22］，在這些患者中，肝臟炎癥水平與ALT指標之間關聯性不強［23］。HBV攜帶者存在廣泛肝纖維化及炎癥改變的發現值得重視，由于免疫耐受期患者對現行抗病毒治療方案的應答不佳，而現有指南針對該部分患者缺乏明確的治療建議，可能導致該部分人群肝纖維化的進展在一定時期內缺乏干預控制，為后續的治療帶來更大的難度與醫療負擔。

“治未病”是中醫藥特色治療觀念，從中醫理論角度觀察HBV攜帶狀態，其既可視作一個疾病的特定階段，也與患者的體質密切相關。在“治未病”理論指導下通過辨析體質開展的中醫藥治療能夠取得一定效果。周大橋等［24］提出，針對慢性HBV攜帶者（主要指免疫耐受期患者）的治療是控制肝纖維化與肝癌的起點。在“十一五”國家科技重大專項課題研究中，該團隊使用“補腎清透方”“補腎健脾方”對ALT正常的部分慢性HBV攜帶者共600例分組進行純中藥干預，證實中醫藥治療在降低HBeAg陽性HBV攜帶者的血清HBV DNA、HBeAg、HBsAg方面的顯著作用［25］。基礎研究還提示了補腎健脾解毒中藥復方在促進慢性HBV攜帶者的DC成熟并改善其免疫功能方面的作用［26］以及補腎清透方對升高IFN-γ、IL-2及降低IL-4與IL-10方面的作用［27］，說明在免疫耐受階段，中醫藥治療依然能夠起到調動細胞免疫的作用，并可能是打破免疫耐受的有效手段。通過開展慢性HBV攜帶者中醫綜合干預方案，在打破免疫耐受，抗輕癥肝纖維化方面有所突破，是使中醫藥在指南基礎上有所創新、體現優勢特色的重要命題之一。

4　關于停藥時機的選擇

我們對干擾素療程的規定不復贅述，為核苷（酸）類似物制定合理療程是醫患普遍關注的熱點問題。在治療終點的選擇上，各指南均建議將HBeAg陽性患者達到HBeAg血清轉換、持續ALT正常且DNA低于檢測下限、HBeAg陰性患者獲得HB-sAg消失作為停用抗病毒治療的基本條件（注：WHO指南未對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的停藥時機給予針對性建議），在總療程上，WHO指南與AASLD指南未特別說明，APASL指南指出“療程未知”，我國指南明確規定HBeAg陽性患者總療程需達到4年。在鞏固治療的療程上，各指南亦有不同要求，除我國指南外，其他指南均建議鞏固治療至少12個月（期間ALT正常，HBV DNA低于檢測下限）后可考慮停藥。我國指南建議將鞏固治療延長至3年（APASL指南亦指出鞏固治療達到3年可獲得更好效果，但非硬性要求）。

核苷（酸）類似物的長期應用是控制HBV感染的必要手段，也是對于現有抗病毒藥物尚無法徹底根治HBV感染的現狀的一種替代方法。莊輝、翁心華等曾對部分執行較規范的NAs停藥觀察研究進行了綜述，遵循早于2015年指南的停藥標準，患者的病毒學復發率可高達90%以上［28］。基于此認識，與2010年指南相比，我國2015年指南大幅增加了核苷（酸）類似物抗病毒治療所需的總療程和鞏固療程，并對HBeAg陰性慢性乙型肝炎的停藥標準做出了更加嚴格的規定。慢性乙型肝炎的難治性與復雜性決定其治療具有長期性和非單一性［17］，中醫藥治療在慢性乙型肝炎治療中所扮演的角色與核苷（酸）類似物不同，其免疫調節作用可能使純中藥或中西醫結合治療成為降低核苷（酸）類似物停藥復發率的一種選擇。因于停藥復發的高風險以及可能存在的安全性與倫理問題，針對這一領域的研究尚不充分，中醫藥治療的有效性和風險收益比有待通過嚴謹設計的臨床研究加以證實。

5　結語

在2010年我國的慢性乙型肝炎防治指南中曾對中醫藥保肝降酶、改善癥狀的作用給予了部分肯定，指出需要更加嚴謹設計的大樣本隨機對照研究證明中藥治療對于抗病毒的效果［29］。在2015年指南中，未對中醫藥治療的作用給予進一步的確認，提示中醫藥工作者在遵循上述指南進行乙型肝炎的規范抗病毒治療與監測同時，應在充分理解指南規則的基礎上，對目前西藥治療尚缺乏足夠療效的領域進行科研攻關，使中醫藥在本病的某些優勢切入點、以及中、西醫均認可的結局指標上獲得突破。與此同時，還應當意識到，中醫藥介入HBV感染相關疾病的治療目標雖然應充分參考指南，也需要考慮到各學術組織發布指南的初衷是使現有西藥治療（NAs及IFN）獲得最佳的治療與經濟收益，尚有部分臨床問題無法通過實踐指南得到足夠滿意的答案，中醫藥治療可能是解決這一問題的有力工具。故在甄別目標人群、決定介入時機等方面，中醫、中西醫結合治療在源于指南的同時，更要獨立思考，體現特色，合理布局，方能展現其療效優勢。

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（2016－01－29收稿 責任編輯：洪志強）

綜 述

中圖分類號：R575. 1

文獻標識碼：A dol：10. 3969／j. issn. 1673－7202. 2016. 02. 048

通信作者：葉永安（1963—），男，漢族，博士研究生導師，教授，主任醫師，研究方向：中醫肝臟病學，E-mail：yeyongan＠vip. 163. com

作者簡介：李小科（1984—），男，漢族，博士，主治醫師，研究方向：中醫肝臟病學，E-mail：lixiaoke＠vip. 163. com

基金項目：國家科技重大專項（重大傳染病防治）課題“慢性病毒性肝炎中西醫結合治療方案優化研究”（編號：2012ZX10005004）