熱毒寧與利巴韋林比較治療小兒急性上呼吸道感染的M eta分析

郭震浪， 蘇振寧， 王正飛， 羅曉牧

（廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州510405）

?

熱毒寧與利巴韋林比較治療小兒急性上呼吸道感染的M eta分析

郭震浪， 蘇振寧， 王正飛*， 羅曉牧

（廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州510405）

摘要:目的 探討熱毒寧與利巴韋林比較治療小兒急性上呼吸道感染的臨床效果以及安全性。方法 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）中關(guān)于熱毒寧和利巴韋林比較治療小兒急性上呼吸道感染的隨機對照試驗（randomized contro11 tria1s，RCTs），并追索納入研究的參考文獻，檢索時間為建庫至2015年4月29日。由兩位評價者對納入研究的質(zhì)量進行嚴格評價和數(shù)據(jù)提取后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 最終納入6個研究，共978例患兒。Meta分析結(jié)果顯示:與單用利巴韋林相比，熱毒寧治療小兒急性上呼吸道感染能有效提高臨床總有效率［OR=3.51，95％ CI（2.40，5.15）］，明顯縮短咽痛消退時間［MD=-2.01，95％ CI（-2.66，-1.36）］，兩組療效差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但在退熱時間［MD=-1.11，95％ CI（-2.34，0.13）］、止咳時間［MD=0.58，95％ CI（-0.61，1.76）］、鼻噻流涕消退時間［MD=-0.42，95％ CI（-1.12，0.28）］以及咽部充血消退時間［MD=0.18，95％ CI（-1.99，2.35）］上與利巴韋林組比較，臨床差異不具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論這兩種藥物可能存在治療互補關(guān)系，兩種藥物聯(lián)合使用治療小兒急性上呼吸道感染的效果可能會更好，但這一研究提示需要嚴格的、大樣本的隨機雙盲實驗加以驗證。

關(guān)鍵詞:熱毒寧；利巴韋林；小兒；急性上呼吸道感染；Meta分析

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.010

M eta-analysls of com parlson of Redunlng Injectlon w lth Rlbavlrln ln chlldren w lth acute upper resp lratory tract lnfectlon

GUO Zhen-1ang， SU Zhen-ning， WANG Zheng-fei*， LUO Xiao-mu
（Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

KEY W 0RDS: Reduning Injection；Ribavirin；chi1dren；acute uPPer resPiratory tract infection；Meta-ana1ysis

由于兒童抵抗力弱、呼吸道生理特征的特殊性等原因，各種病毒和細菌均易誘發(fā)小兒急性上呼吸道感染，并成為兒童最為常見的疾病之一［1］。小兒急性上呼吸道感染以病毒感染為最常見，具有一定的傳染性，嚴重時會危害兒童的生命健康，因此需要及時采取科學合理的藥物治療措施。熱毒寧的主要成分為青蒿、金銀花、梔子，輔料為聚山梨酯80，具有解熱、抗病毒、抗細菌、增強免疫力等藥理作用［2］。利巴韋林又名病毒唑，系核苷、次黃嘌呤核苷類似物，是一種強單磷酸次黃嘌呤核苷（IMP）脫氫酶抑制劑，通過抑制IMP，阻止病毒核酸的合成［3］。目前，有許多采用熱毒寧與利巴韋林比較治療小兒急性上呼吸道感染的臨床研究，但樣本量大小不一，甚至有相反結(jié)果的研究發(fā)表，目前對兩種藥物的治療效果仍缺乏客觀評價，故需要對其進行綜合分析。本研究主要探討熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染的臨床療效和安全性，期望為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準 納入標準:①有熱毒寧組與及利巴韋林組的臨床對照試驗，無論是否為隨機、單盲、雙盲；病例數(shù)至少20例。②熱毒寧組給予熱毒寧，包括熱毒寧的各種劑型；利巴韋林組給予巴韋林，包括利巴韋林的各種劑型。③臨床療效評價指標除發(fā)熱外，患兒出現(xiàn)不同程度的咳嗽、鼻塞流涕、咽部充血水腫、咽痛等癥狀，以及治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)等。④符合急性上呼吸道感染的診斷標準［4］（癥狀除發(fā)熱外，部分伴有打噴嚏、咳嗽、鼻塞流涕等伴隨癥狀；病人咽部充血或咽鐘，部分患兒雙扁桃體腫大，肺部無啰音；白細胞計數(shù)正常或偏低等等）。

排除標準:采取其他臨床療效指標的文獻；重復發(fā)表的文獻；單純描述性研究；非目標藥物試驗；資料無法提取的文獻；存在其它較混亂的標志。

1.2 文獻評價與資料提取 由兩名參與者獨立根據(jù)納入與排除標準篩選文獻，排除明顯不相關(guān)的文獻并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，由第三方參與討論決定。納入研究的方法學質(zhì)量按改良的Jadad量表法進行評價，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。提取資料項目包括患者各種信息、隨機分配的病例數(shù)，研究方法學質(zhì)量信息，干預和對照措施的方法、療程、療效測量指標的變化、治療有效率與副作用發(fā)生情況等。

1.3 數(shù)據(jù)分析 統(tǒng)計軟件用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3版軟件。二分類變量使用比值比（OR）作為療效指標分析的統(tǒng)計量，連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差（WMD），并給出95％可信區(qū)間（CI）。采用卡方檢驗對試驗結(jié)果進行檢驗，若異質(zhì)性檢驗結(jié)果無統(tǒng)計學意義（P＜0.05，I2＜50％），則采用固定效應(yīng)模型進行療效合并分析，若異質(zhì)性檢驗結(jié)果具有統(tǒng)計學意義（P≤0.05，I2≥50％），則采用隨機效應(yīng)模型進行療效合并分析，同時謹慎解釋分析結(jié)果。由于其它原因造成數(shù)據(jù)無法進行合并分析時則應(yīng)采用描述性分析。發(fā)表偏倚分析:繪制漏斗圖，觀察其分布形態(tài)，判斷上是否有潛在發(fā)表偏倚存在。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程 初檢出180篇文獻，經(jīng)過剔重、閱讀問題、摘要、全文，必要時打電話或發(fā)郵件咨詢作者后，最終納入6個隨機對照試驗；具體流程見圖1。

圖1　文獻檢索流程Flg.1 Flow dlagram show lng trlal selectlon process for systematlc revlews

2.2 納入研究試驗的基本特征及質(zhì)量評價 共納入9篇文獻，均為臨床對照試驗。根據(jù)對納入的9篇文獻進行評定，結(jié)果見表1。

表1　納入研究基本特征Tab.1 Characterlstlcs of ellglble stud les

2.3 合并療效分析

2.3.1 熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染總有效率的Meta分析 共納入6個臨床對比研究，共有978例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示6個臨床研究不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.88，I2=0％），因此可采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，熱毒寧組和利巴韋林組兩組差異具有統(tǒng)計學意義，熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染總有效率的合并分析效應(yīng)為［OR =3.42，95％ CI（2.21，5.30）］（P＜0.000 01），說明與利巴韋林相比，熱毒寧治療小兒急性上呼吸道感染能有效提高臨床療效（原始數(shù)據(jù)如森林圖所示，合并分析結(jié)果與原始文獻一致），見圖2。

圖2　總有效率的Me t a分析Flg.2 M eta-analysls of the cllnlcal efflclency of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

2.3.2 熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染退熱時間（d）的Meta分析 共納入6個臨床對比研究，共有978例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示6個臨床研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99％），因此采用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，熱毒寧組和利巴韋林組兩組差異不具有統(tǒng)計學意義，熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染退熱時間的合并分析效應(yīng)為［MD=-1.11，95％ CI（-2.34，0.13）］（P=0.08），說明與利巴韋林相比，熱毒寧治療小兒急性上呼吸道感染并不能顯著縮短退熱時間，見圖3。

2.3.3 熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染止咳時間（d）的Meta分析 共納入6個臨床對比研究，共有978例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示6個臨床研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=98％），因此采用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，熱毒寧組和利巴韋林組兩組差異不具有統(tǒng)計學意義，熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染止咳時間的合并分析效應(yīng)為［MD =0.58，95％ CI（-0.61，1.76）］（P=0.34），說明與利巴韋林相比，熱毒寧治療小兒急性上呼吸道感染并不能顯著縮短止咳時間，見圖4。

2.3.4 熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染咽痛消退時間（d）的Meta分析 共納入3個臨床對比研究，共有406例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示3個臨床研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=91％），因此采用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，熱毒寧組和利巴韋林組兩組差異不具有統(tǒng)計學意義，熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染咽痛消退時間的合并分析效應(yīng)為［MD=-2.01，95％ CI（-2.66， -1.36）］（P＜0.000 01），說明與利巴韋林相比，熱毒寧治療小兒急性上呼吸道感染能有效縮短咽痛消退時間（原始數(shù)據(jù)如森林圖所示，合并分析結(jié)果與原始文獻一致），見圖5。

圖3　退熱時間的Me t a分析Flg.3 Meta-analysls of the antlfebrlle tlme of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

圖4　止咳時間的Me t a分析Flg.4 M eta-analysls of the cough tlme of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

圖5　咽痛消退時間的Me t a分析Flg.5 Meta-analysls of the sore throat fadlng away tlme of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

2.3.5 熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染鼻塞流涕消退時間（d）的Meta分析共納入3個臨床對比研究，共有406例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示3個臨床研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97％），因此采用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，熱毒寧組和利巴韋林組兩組差異不具有統(tǒng)計學意義，熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染鼻塞流涕消退時間的合并分析效應(yīng)為［MD=-0.42，95％ CI （-1.12，0.28）］（P=0.24），說明與利巴韋林相比，熱毒寧治療小兒急性上呼吸道感染并不能有效縮短鼻塞流涕消退時間，見圖6。

2.3.6 熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染咽部充血消退時間（d）的Meta分析共納入4個臨床對比研究，共有802例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示4個臨床研究存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99％），因此采用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，熱毒寧組和利巴韋林組兩組差異不具有統(tǒng)計學意義，熱毒寧和利巴韋林對比治療小兒急性上呼吸道感染咽部充血消退時間的合并分析效應(yīng)為［MD=0.18，95％ CI （-1.99，2.35）］（P=0.87），說明與利巴韋林相比，熱毒寧治療小兒急性上呼吸道感染并不能有效縮短咽部充血消退時間，見圖7。

圖6　鼻塞流涕消退時間的Me t a分析Flg.6 Comparlson of the stuffy nose runny nose fadlng away tlme of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

圖7　鼻塞流涕消退時間的Me t a分析Flg.7 M eta-analysls of the pharyngeal hyperaem la fadlng away tlme of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

2.4 不良反應(yīng)分析 有3個臨床研究未報道不良反應(yīng)。其它3個臨床研究發(fā)生不良反應(yīng)，其中，熱毒寧組不良反應(yīng)情況:輕微口干1例、惡心嘔吐11例、輕度胃腸道反應(yīng)2例、輕度皮疹、月經(jīng)失調(diào)1例、白細胞減少1例、面色潮紅2例。利巴韋林組發(fā)生不良反應(yīng)情況:惡心嘔吐4例、頭暈頭痛5例、上腹不適2例、白細胞減少11例、輕度皮疹4例、輕度胃腸道反應(yīng)7例、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2例、月經(jīng)失調(diào)1例、白細胞減少1例、面色潮紅1例。與熱毒寧組相比較，利巴韋林組發(fā)生的不良反應(yīng)情況相對嚴重，但是這些不良反應(yīng)并沒有影響治療過程，均在停藥后無須采取任何治療措施便可自行緩解。

3 討論

小兒急性上呼吸道感染屬于小兒中患病率較高的疾病之一，約占70％～80％，主要是因病毒感染引起，主要包括柯薩奇病毒、埃可病毒、鼻病毒、副流感病毒等，病毒在小兒體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的毒素，并且誘發(fā)熱源反應(yīng)，從而使得體溫升高。病理特征主要是鼻腔及咽黏膜發(fā)生充血紅腫、上皮細胞遭到破壞，而且有的單核細胞發(fā)生浸潤現(xiàn)象，導致炎性滲出癥狀［11］。熱毒寧注射液為我國二類新藥，由青蒿、梔子和金銀花組成；處方中青蒿為君藥，具有透散風熱的功效，迫使邪毒自肌表解除；金銀花為臣藥，功效清熱解毒，可加強青蒿透散、清熱等功效；梔子為佐藥，可加強金銀花的功效。這3種藥材經(jīng)提取精制而成后，所得熱毒寧注射液可具有鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗炎抗菌、提高免疫力等藥理作用。經(jīng)靜脈給藥后，這藥物可以迅速達到血藥濃度，對小兒急性上呼吸道感染全身癥狀給予快速改善，大大縮短病程，使臨床療效得到提高［2］。利巴韋林是在臨床上比較常用的廣譜的抗病毒藥，藥理作用是在病毒感染的細胞內(nèi)發(fā)生磷酸化反應(yīng)后，產(chǎn)生一種抑制劑，這種抑制劑對病毒復制中肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA多聚酶、mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶等都有抑制作用，并能干擾病毒復制，迫使病毒復制與傳播中斷；但它對腎臟損害明顯及有細胞毒等方面的副作用，且容易出現(xiàn)耐藥性，會影響臨床治療效果［2］。

Meta分析表明:熱毒寧在治療小兒急性上呼吸道感染在總有效率、咽痛消退時間方面均優(yōu)于利巴韋林，但在退熱時間、鼻塞流涕消退時間、止咳時間、咽部充血消退時間上兩者沒有明顯差異。但利巴韋林組的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)多于熱毒寧組的例數(shù)，提示熱毒寧治療小兒急性上呼吸道感染發(fā)生不良反應(yīng)的機率可能相對較小，不過由于這些不良反應(yīng)不影響治療過程，而且在停藥后無須采取任何治療措施便自行緩解至恢復，因此不做Meta分析。

納入6個臨床對照研究均符合嚴格的納入和排除標準，各研究均對基線資料進行了詳細的描述，熱毒寧組與利巴韋林組具有良好可比性。本系統(tǒng)評價存在以下局限性:①納入研究方法學質(zhì)量總體不高。所納入的6項研究均提及隨機分配，但均未闡明采用的隨機方法；所有研究均未說明是否采用分配隱藏方案，如若不實施分配隱藏容易導致選擇性偏倚；所有研究均未說明是否實施盲法，如若受試者和實施者皆不設(shè)盲，則可能導致實施偏倚；如若結(jié)果測量者不設(shè)盲，則可能導致測量偏倚；所有研究均未報道病例有無退出和失訪情況，如若存在退出和失訪，有可能影響結(jié)果真實性。②所納入研究的樣本量較小，且沒有說明樣本量估算依據(jù)，可能導致檢驗效能降低。③由于本研究納入文獻數(shù)量有限，試驗設(shè)計不規(guī)范，降低了系統(tǒng)評價的推薦等級和證據(jù)強度。

綜上所述，熱毒寧在治療小兒急性上呼吸道感染總有效率比利巴韋林高。但是在減緩小兒急性上呼吸道感染癥狀方面，研究提示這兩種藥物可能存在治療互補關(guān)系，兩種藥物聯(lián)合使用治療小兒急性上呼吸道感染的效果可能會更好，但這一研究提示需要嚴格的隨機雙盲實驗加以驗證。

參考文獻:

［1］ 刁娟娟，李燕寧，張葆青，等.中成藥辨證治療腺病毒引起的小兒急性上呼吸道感染的臨床研究［J］.中成藥，2013，35（5）: 918-921.

［2］ 王曉華，鄭 穎.現(xiàn)代簡明中醫(yī)中藥［M］.南京:江蘇科學技術(shù)出版社，2005: 153-168.

［3］ 陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學［M］.第15版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003: 132-133.

［4］ 胡亞美，江載芳，諸福裳.實用兒科學［M］.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003: 313.

［5］ 陳彥亭.熱毒寧和利巴韋林治療小兒急性上呼吸道感染效果比較［J］.基層醫(yī)學論壇，2014，18（10）: 1287-1288.

［6］ 董 寧.小兒急性上呼吸道感染應(yīng)用熱毒寧和利巴韋林治療的療效對比分析［J］.中外醫(yī)療，2014，10（30）: 140-141.

［7］ 李詠梅.熱毒寧和利巴韋林治療小兒急性上呼吸道感染的臨床效果比較［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（9）: 1-2.

［8］ 馬 菲，任 亮，張印波.熱毒寧與利巴韋林治療小兒急性上呼吸道感染的比較［J］.慢性病學雜志，2010，12 （6）: 497-498.

［9］ 王 虎.熱毒寧和利巴韋林治療小兒急性上呼吸道感染的臨床效果比較［J］.基層醫(yī)學論壇，2014，18（19）: 2487-2488.

［10］ 程愛萍.熱毒寧和利巴韋林治療小兒急性上呼吸道感染臨床效果比較研究［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6（19）: 3-4.

［11］ 孟粵茂，邱健芬，陳藹芳，等.銀黃清口服液治療小兒急性上呼吸道感染［J］.中成藥，2004，26（6）: 12-13.

［制 劑］

*通信作者:王正飛（1970—），男，碩士生導師，副教授，研究方向為循證中西醫(yī)學。Te1: 13512704335，E-mai1: 13512704335@ 163.com

作者簡介:郭震浪（1994—），男，研究方向為循證中醫(yī)藥學。Te1: 13531079902，E-mai1: 475390798@qq.com

基金項目:國家自然科學基金青年項目（61301294）；國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練項目（201510572007）

收稿日期:2015-05-25

中圖分類號:R287

文獻標志碼:A

文章編號:1001-1528（2016）02-0278-06