欣怡膠囊對大鼠心肌缺血再灌注損傷后炎癥及氧化應(yīng)激的影響

胡滿燕， 吳珍妮， 龍子江*， 周宜軒

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥230038）

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欣怡膠囊對大鼠心肌缺血再灌注損傷后炎癥及氧化應(yīng)激的影響

胡滿燕1， 吳珍妮1， 龍子江1*， 周宜軒2

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥230038）

摘要:目的 探討欣怡膠囊對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及可能機(jī)制。方法 健康雄性SD大鼠60只，隨機(jī)分為假手術(shù)組，模型組，復(fù)方丹參滴丸組（30 mg/kg），欣怡膠囊高、中、低劑量組（8.4、4.2、2.1 g/kg）。采用結(jié)扎大鼠心臟冠狀動脈左前降支的方法，建立心肌缺血再灌注模型，記錄不同時間段心電圖ST段的變化，分離血清，10％甲醛固定心臟。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測各組大鼠血清中肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）活性、肌鈣蛋白T（cTnT）、核因子-κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的量及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，顯微鏡下觀察受損心肌病理學(xué)的改變。結(jié)果 與模型組比較，欣怡膠囊組能夠降低心肌缺血再灌注損傷大鼠心電圖ST段的抬高（P＜0.05、P＜0.01），降低血清中CK-MB活性、cTnT、NF-κB、TNF-α含有量（P＜0.05、P＜0.01），升高血清中SOD、GSH-Px活性（P＜0.05、P＜0.01），改善大鼠心肌組織形態(tài)的變化。結(jié)論 欣怡膠囊對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，提高氧自由基清除能力，減少脂質(zhì)過氧化損傷有關(guān)。

關(guān)鍵詞:欣怡膠囊；心肌缺血再灌注；炎癥；氧化應(yīng)激

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.037

缺血性心臟病是目前心血管疾病中發(fā)病率和死亡率較高的一種疾病，常見的為急性心肌梗死、冠心病心絞痛［1］。目前，隨著血管再通術(shù)在臨床的迅速推廣，已成為治療缺血性心臟病的重要手段。但是在恢復(fù)血流灌注的同時會出現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷，成為臨床上治療缺血性心臟病一個重要難題［2］。近年來中藥因其毒副作用少、療效較穩(wěn)定等優(yōu)點而受到臨床廣泛重視，成為醫(yī)學(xué)研究的重點。欣怡膠囊是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院周宜軒教授臨床長期應(yīng)用治療冠心病心絞痛之氣虛血瘀癥的經(jīng)驗方，該方由丹參、紅參、水蛭、麝香4味中藥組成，具有活血化瘀、益氣通絡(luò)、宣痹止痛的功能，臨床上已取得較好療效，但其具體的作用機(jī)制尚未見文獻(xiàn)報道。本研究依據(jù)欣怡膠囊的臨床作用，結(jié)合已有的基礎(chǔ)研究資料，建立大鼠心肌缺血再灌注模型，探討索該藥物對大鼠心肌缺血再灌注的保護(hù)作用及其作用機(jī)制，為欣怡膠囊的臨床合理應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 實驗材料

1.1 動物 健康雄性SD大鼠，SPF級，體質(zhì)量為（230± 20）g（安徽醫(yī)科大學(xué)動物中心提供），動物許可證號: SCXX（皖）2005-001。

1.2 藥物和試劑 藥物:欣怡膠囊，由安徽濟(jì)人藥業(yè)股份有限公司提供，批號130501；復(fù)方丹參滴丸，購自天津天士力制藥股份有限公司，批號131215。

試劑: CK-MB、cTnT、NF-κB、TNF-α、SOD、GSH-Px試劑盒，均購自南京建成科技有限公司，批號分別為30024、E-30062、E-30644、E-30633、E-30266、E-31036。

1.3 儀器 XD-7100型心電圖儀（上海醫(yī)用電子儀器廠）；HX-300動物呼吸機(jī)（成都泰盟科技有限公司）；GFM-600倒置熒光顯微鏡（上海光密儀器有限公司）；YBL-2生物組織包埋機(jī)（孝感亞光醫(yī)用生物科技研究所）；YT-6生物組織烘烤機(jī)（孝感亞光醫(yī)用生物科技研究所）；LEICA RM234石蠟切片機(jī)（德國萊卡公司）；JW3021HR型離心機(jī)（安徽嘉文儀器裝備有限公司）。

2 實驗方法

2.1 分組和給藥 取SD大鼠60只，體質(zhì)量（230±20）g，稱重，標(biāo)記，將其隨機(jī)分為6組，每組10只，分別為假手術(shù)組（冠狀動脈下穿線不結(jié)扎），模型組，欣怡膠囊高、中、低劑量組（取膠囊內(nèi)容物，采用生理鹽水配制成藥液，按照成人日服劑量18.02 g折算成大鼠劑量，灌胃給藥量分別為8.4、4.2、2.1 g/kg），復(fù)方丹參滴丸組（研碎，以生理鹽水配制成藥液，按成人日服劑量270 mg折算成大鼠劑量，給藥量30 mg/kg）。各組大鼠連續(xù)灌胃給藥7 d，每日1次，其中假手術(shù)組和模型組給予等容積生理鹽水。

2.2 心肌缺血再灌注損傷模型建立 術(shù)前禁食12 h，末次給藥30 min后，參考經(jīng)典缺血再灌注模型進(jìn)行合理改良［3-4］。取大鼠，以3.5％的水合氯醛（1 mL/100g）腹腔注射麻醉，左側(cè)臥位，針形電極插入四肢皮下，連接心電圖機(jī)，剪去胸前手術(shù)區(qū)毛，碘酒消毒，分層剪開皮膚、胸前肌肉及筋膜，于左側(cè)第4肋間，用彎頭鉗鈍性分離肋間肌長，輕微拉開肋骨，將心臟擠出胸腔。以冠狀靜脈主干為標(biāo)志，在左心耳下緣2～3 cm處以5～0無損傷縫合針穿線，結(jié)扎冠狀動脈前降支，造成心肌缺血，立即用止血鉗夾緊胸腔，經(jīng)口腔插入橡皮管連接的動物呼吸機(jī)給予人工機(jī)械呼吸（頻率45～50次/min，潮氣量1～2 m L/100 g，呼吸比5∶3），結(jié)扎30 min后松開止血鉗，再次開胸，剪斷結(jié)扎線，恢復(fù)血液灌注，使其再灌注120 min。假手術(shù)組按同法操作，但只穿線不結(jié)扎。分別在正常狀態(tài)、缺血、再灌注不同時間段記錄II導(dǎo)聯(lián)心電圖。

2.3 造模結(jié)果 實驗過程中，由于出現(xiàn)心室顫動、氣胸及胸腔大出血等現(xiàn)象，各組大鼠均有1～2只死亡，剩余的各組取8只進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測。

3 檢測指標(biāo)

3.1 心電圖 分別于冠狀動脈結(jié)扎前、結(jié)扎后0.5 h和再灌注后0.5、1、2 h記錄心電圖。觀察II導(dǎo)聯(lián)ST段變化，用游標(biāo)卡尺測量ST段高度并統(tǒng)計分析。

3.2 大鼠血清含有量的測定 再灌注120 min后，麻醉大鼠，腹主動脈取血5～10 mL，室溫靜置30 min，3 000 r/min，離心10 min，分離血清，于-20℃冷凍保存。采用ELISA方法依照試劑盒說明書測定大鼠血清中CK-MB活性，cTnT、NF-κB、TNF-α含有量，SOD、GSH-Px的活性。

3.2 病理組織切片觀察 取血后，取出心臟放置10％甲醛溶液中固定1周，在心尖上約3 mm處縱向切取左室心肌，梯度乙醇脫水，常規(guī)石蠟包埋，切片，染色，透明，封片，光學(xué)顯微鏡下觀察（×400）心肌病理變化。

4 統(tǒng)計分析

5 結(jié)果

5.1 欣怡膠囊對再灌注損傷(MIRI)大鼠心電圖的影響

與假手術(shù)相比，模型組大鼠在心肌缺血0.5 h，再灌注0.5、1、2 h，其心電圖ST明顯抬高而假手術(shù)組ST段變化較小，說明造模較成功。與模型組比較，欣怡膠囊高、中、低劑量組和復(fù)方丹參滴丸組均可降低ST段抬高程度，存在顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

表1　欣怡膠囊對心肌缺血再灌注后大鼠心電圖ST段的影響（mm）（±s，n=8）

表1　欣怡膠囊對心肌缺血再灌注后大鼠心電圖ST段的影響（mm）（±s，n=8）

注:與假手術(shù)組比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與模型組比較，△△P＜0.01，△P＜0.05

組別　　正常　　缺血0.5 h　　再灌注0.5 h　　再灌注1 h　　再灌注2 h假手術(shù)組　0.096±0.016　0.117±0.0142　0.119±0.021　0.116±0.0255　0.113±0.013模型組　0.099±0.016　0.324±0.030**　0.296±0.028**　0.258±0.030**　0.221±0.046**欣怡膠囊高劑量組　0.101±0.016　0.222±0.052△△　0.188±0.022△△　0.166±0.062△　0.137±0.016欣怡膠囊中劑量組　0.100±0.010　0.272±0.031△△　0.222±0.009△　0.191±0.008△　0.132±0.009欣怡膠囊低劑量組　0.094±0.010　0.284±0.020△△　0.247±0.037△　0.196±0.040△　0.153±0.039復(fù)方丹參滴丸組　0.930±0.240　0.217±0.011△△　0.189±0.012△△　0.149±0.090△△　0.124±0.046△

5.2 欣怡膠囊對MIRI大鼠血清CK-MB活性、cTnT含有量的影響 與假手術(shù)組比較，模型組大鼠血清中CK-MB活性、cTnT含有量明顯升高；與模型組比較，欣怡膠囊高、中、低劑量組和復(fù)方丹參滴丸組均能降低血清中CK-MB、cTnT的量，存在顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01），見表2。

表2　欣怡膠囊對MI R I大鼠血清CK-MB活性、c T n T含有量影響（±s，n=8）

表2　欣怡膠囊對MI R I大鼠血清CK-MB活性、c T n T含有量影響（±s，n=8）

注:與假手術(shù)組比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與模型組比較，△△P＜0.01，△P＜0.05

組別　　劑量/ （g·kg-1）CK-MB/ （U·L-1）cTnT/ （ng·L-1）假手術(shù)組　-　 34.33±3.31　 14.04±1.16模型組　-　 45.39±4.58**　17.70±0.78**欣怡膠囊高劑量組　8.4　 38.14±1.97△△14.89±0.78△△欣怡膠囊中劑量組　4.2　 39.44±5.12△　15.83±1.54△△欣怡膠囊低劑量組　2.1　 41.00±1.75△　16.41±1.26△復(fù)方丹參滴丸組　3×10-239.27±1.41△△15.92±0.41△△

5.3 欣怡膠囊對MIRI大鼠血清NF-κB、TNF-α含有量的影響 與假手術(shù)組比較，模型組大鼠血清血清中NF-κB、TNF-α含有量明顯升高；與模型組比較，欣怡膠囊高、中劑量組和復(fù)方丹參滴丸組均能降低血清中NF-κB、TNF-α含有量，存在顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01），見表3。

表3　欣怡膠囊對MI R I大鼠血清NF-κB、TNF-α含有量影響（±s，n=8）

表3　欣怡膠囊對MI R I大鼠血清NF-κB、TNF-α含有量影響（±s，n=8）

注:與假手術(shù)組比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與模型組比較，△△P＜0.01，△P＜0.05

組別　　劑量/ （g·kg-1）NF-kB/ （ng·L-1）TNF-α/ （ng·L-1）假手術(shù)組　-　 354.35±22.55　 121.73±6.10模型組　-　 424.97±51.26**161.59±27.33**欣怡膠囊高劑量組　8.4　 362.85±22.58△△132.98±17.97△△欣怡膠囊中劑量組　4.2　 381.44±13.83△△136.64±8.32△欣怡膠囊低劑量組　2.1　 392.80±26.71　 145.76±18.39復(fù)方丹參滴丸組　3×10-2368.76±25.49△　128.13±11.56△△

5.4 欣怡膠囊對MIRI大鼠血清SOD、GSH-Px活性的影響與假手術(shù)組比較，模型組大鼠血清血清中SOD、GSH-Px活性明顯下降；與模型組比較，欣怡膠囊高、中、低劑量組和復(fù)方丹參滴丸組均能升高血清中SOD、GSH-Px含有量，存在顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01），見表4。

5.5 欣怡膠囊對MIRI大鼠心肌組織形態(tài)學(xué)的影響 光鏡下觀察可看出:假手術(shù)組（圖1-a），心肌纖維排列整齊、致密，未見斷裂，結(jié)構(gòu)清晰，心肌細(xì)胞無肥大、萎縮現(xiàn)象，細(xì)胞核呈橢圓形，分布較均勻；模型組（圖1-b），可見肌纖維斷裂、紊亂，心肌細(xì)胞間隙增寬，出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象，部分有出血現(xiàn)象，核固縮、破裂；欣怡膠囊高劑量組（圖1-c）、中劑量組（圖1-d）、低劑量組（圖1-e）及復(fù)方丹參滴丸組（圖1-f），可見肌纖維排列較整齊、較致密，未見明顯斷裂，心肌細(xì)胞排列相對有規(guī)則，無明顯的肥大、水腫現(xiàn)象。

表4　欣怡膠囊對MI R I大鼠血清S 0 D、GSH-Px活性影響（±s，n=8）

表4　欣怡膠囊對MI R I大鼠血清S 0 D、GSH-Px活性影響（±s，n=8）

注:與假手術(shù)組比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與模型組比較，△△P＜0.01，△P＜0.05

組別　　劑量/ （g·kg-1）SOD/ （IU·L-1）GSH-Px/ （Pmo1·mL-1）假手術(shù)組　-　 75.34±16.52　 18.32±1.40模型組　-　 52.22±5.02**　14.33±0.80**欣怡膠囊高劑量組　8.4　 66.69±2.37△△15.95±0.94△△欣怡膠囊中劑量組　4.2　 65.53±10.57△△16.40±1.61△△欣怡膠囊低劑量組　2.1　 62.17±5.58△△15.76±1.24△復(fù)方丹參滴丸組　3×10-269.99±6.47△△16.72±0.86△△

圖1　欣怡膠囊對心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織形態(tài)學(xué)的影響（×400）

6 討論

心肌缺血再灌注損傷（MIRI），往往會引發(fā)一系列病理性改變，表現(xiàn)為心肌收縮功能障礙、代謝紊亂，出現(xiàn)心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變、無復(fù)流現(xiàn)象等。其發(fā)生機(jī)制可能與中性粒細(xì)胞浸潤、氧自由基大量產(chǎn)生、Ca2 +超載、細(xì)胞凋亡等機(jī)制有關(guān)［5］。目前，中藥憑借其多靶點、多層次的作用及中醫(yī)治療的辯證論療、整體觀念等特點，使得在治療心肌缺血再灌注損傷方面有著獨特的優(yōu)勢。欣怡膠囊該方以丹參為君藥、紅參為臣藥、配伍水蛭、麝香。丹參主要含有丹參酮I活性成分，通過“養(yǎng)血”的作用達(dá)到活血化瘀的作用，有效改善血液流變，對抗血栓形成；紅參主要有效成分為人參皂苷Rg、Rb，配合丹參活血化瘀，增強(qiáng)益氣活血，養(yǎng)血安神作用；水蛭含水蛭素活性成分，能直接作用于凝血酶，具有較強(qiáng)抗凝、抗血栓、抗氧化作用，利于君臣之藥活血化瘀作用；麝香性辛、溫，具有活血通經(jīng)、消腫止痛的功效，具有抗血栓、抗炎、抗腫瘤等作用。基于該復(fù)方的多成分、多層次、多靶點作用特點，進(jìn)一步探討欣怡膠囊對缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其作用機(jī)制。

心肌缺血時，心電圖ST抬高程度與心肌缺血程度密切相關(guān)。本實驗?zāi)Ｐ徒M大鼠在缺血30 min時，其心電圖ST段較假手術(shù)組具有顯著性抬高，欣怡膠囊各劑量組明顯改善損傷大鼠ST段的抬高，減少心律失常的發(fā)生次數(shù)。但是單純的心電圖檢查往往存在著特異性低和誤診的可能，因此，如何對心肌梗死進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷已成為臨床上探討的重要問題［6］。目前，血清心肌酶譜和肌鈣蛋白聯(lián)合檢查，在臨床上診斷心肌梗死具有重要的應(yīng)用價值［7-8］。正常情況下，CK-MB在心肌、肝臟、腎臟中含有量較高且血清中的含有量極少［9］，當(dāng)心肌梗死或肝腎臟出現(xiàn)損傷時，大量組織細(xì)胞發(fā)生壞死或凋亡，血清中CK-MB活性顯著升高，但使得心肌酶在判斷心肌梗死方面缺乏特異性。肌鈣蛋白T （cTnT）是肌鈣蛋白復(fù)合物中的一種阻滯蛋白，僅存在于心肌組織中。正常狀態(tài)下，心肌中cTnT含有量豐富且血清中幾乎檢查不到［10］。當(dāng)心肌缺血、缺氧時，大量心肌細(xì)胞發(fā)生壞死或凋亡，血液cTnT水平顯著升高，避免了心肌酶檢查中其他疾病對診斷的影響。實驗結(jié)果表明，模型組大鼠血清中CK-MB活性和cTnT含有量顯著升高，欣怡膠囊各劑量組可以有效的降低血清中CK-MB活性和cTnT含有量，提示欣怡膠囊可以通過降低心肌損傷而發(fā)揮保護(hù)心肌作用。顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)欣怡膠囊各劑量組可明顯改善心肌組織形態(tài)變化，進(jìn)一步說明了欣怡膠囊能夠縮小病變范圍，減輕心肌細(xì)胞壞死程度，從而改善心肌功能。

研究發(fā)現(xiàn)，炎癥與氧化應(yīng)激在心肌缺血再灌注損傷過程發(fā)揮著重要的作用［11-12］，且炎癥反應(yīng)過程中往往伴隨著脂質(zhì)過氧化反應(yīng)［13-14］。心肌缺血、缺氧時，受炎癥刺激物作用引起內(nèi)皮細(xì)胞受損、中性粒細(xì)胞激活而不斷浸潤于心肌細(xì)胞，引起微循環(huán)障礙、活性氧類增加，誘導(dǎo)大量氧自由基產(chǎn)生，包括超氧陰離子等大量不飽和脂肪酸而發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，進(jìn)一步損傷細(xì)胞膜、細(xì)胞器導(dǎo)致細(xì)胞壞死、凋亡，使得氧化和炎癥間的連鎖反應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)。體內(nèi)NF-κB是一種核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)許多蛋白基因的表達(dá)，白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α等基因的啟動子上都有幾個NF-κB結(jié)合點，當(dāng)機(jī)體受到缺血、缺氧等刺激時，NF-κB會被激活，活化的NF-κB能夠調(diào)控TNF-α的表達(dá)，進(jìn)一步刺激內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等黏附因子的表達(dá)，最終浸潤和損傷缺血心肌組織，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷［15-16］。從實驗結(jié)果中分析，模型組大鼠血清中炎癥因子NF-κB、TNF-α含有量顯著上升，而血清中抗氧化酶SOD、GSH-Px活性顯著降低，說明體內(nèi)活性氧的生成與清除的平衡被打破，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化損傷。欣怡膠囊各劑量組尤其是高、中劑量組可有效的降低血清中炎癥因子NF-κB、TNF-α含有量，升高血清中抗氧化酶SOD、GSH-Px活性。說明欣怡膠囊各劑量組可以通過減少炎癥因子的釋放，降低中性粒細(xì)胞浸潤，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)一步減輕大量氧自由基產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，減輕脂質(zhì)過氧化損傷，使得機(jī)體形成一個良性循環(huán)，實現(xiàn)對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。

綜上所述，欣怡膠囊對心肌缺血再灌注損傷的大鼠有一定的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與該復(fù)方能夠減輕炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，進(jìn)一步提高氧自由基清除能力，減少脂質(zhì)過氧化損傷、改善細(xì)胞膜的生物功能有關(guān)。

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*通信作者:龍子江（1957—），男，教授，從事中藥對心腦血管疾病防治作用的研究。Te1: 0551-5169216，E-mai1: 1zjy1s@163.com

作者簡介:胡滿燕（1990—），女，碩士生，從事中藥對心腦血管疾病防治作用的研究。Te1: 13956018684，E-mai1: Swa11owhu0312@163.com

基金項目:安徽省研究生”千人計劃“項目資助

收稿日期:2014-11-10

中圖分類號:R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

文章編號:1001-1528（2016）02-0406-04