垂體降調節方案的不足及適用性探討

朱潔茹，歐建平

(中山大學附屬第三醫院生殖醫學中心，廣州　510630)

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垂體降調節方案的不足及適用性探討

朱潔茹，歐建平*

(中山大學附屬第三醫院生殖醫學中心，廣州510630)

在控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)中使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)進行垂體降調節已經有30余年的歷史，因其具有預防早發黃體生成素(LH)峰和改善卵泡發育同步性的優勢而廣泛應用于不同反應的人群。然而，GnRH-a降調節方案存在垂體-卵巢軸過度抑制等不足，不是卵巢低反應、低儲備患者的最佳方案。低促性腺激素性腺功能減退(hypogonadotropic hypogonadism，HH)患者由于促性腺激素(Gn)水平低下，下丘腦-垂體-卵巢軸功能抑制，也不適宜用GnRH-a降調節方案。本文主要對GnRH-a垂體降調節方案的不足及適用性進行探討。

垂體降調節；促性腺激素釋放激素激動劑；控制性促排卵；輔助生殖技術

(JReprodMed2016，25(10)：893-896)

自1984年促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a)首次成功應用于控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)以來[1]，GnRH-a降調節已廣泛應用于人類輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)中。目前臨床上常用的GnRH-a制劑是將天然促性腺激素釋放激素(GnRH)上十肽的第6位甘氨酸以D型氨基酸替代，第10位甘酰胺以乙基胺替代，大大提高了與受體的親和力及耐酶解能力。在COH中應用GnRH-a對垂體進行降調節，可以有效預防早發LH峰，改善卵泡發育的同步性，提高時間上的可控性，從而降低周期取消率，增加獲卵數和優質胚胎數，進而提高妊娠率[2]。然而，GnRH-a降調節并非適用于所有不孕人群，本文對GnRH-a降調節方案的不足及不適用人群進行探討。

一、GnRH-a降調節的目的

正常情況下，下丘腦GnRH的脈沖式釋放可使垂體產生適量的 FSH和LH，第6、第10位氨基酸替換后的GnRH-a制劑由于和受體的親和力增加，其生物活性比內源性的GnRH增加100倍，在用藥初期使FSH和LH一過性升高，即“flare up”效應。在GnRH-a的持續作用下，大部分GnRH受體被占據并移至細胞內，垂體表面的受體大量耗竭，不再對GnRH起反應，稱為“垂體脫敏”。用藥5～7 d后垂體產生的FSH和LH減少，14 d左右達到基礎值以下，卵巢的內分泌活動趨于停滯，這個過程稱為降調節[3]。

GnRH-a降調節可以預防早發LH峰。在COH過程中，由于多個卵泡發育，釋放大量雌激素，當循環中的雌激素水平達200 pg/ml(732 pmol/L)時，即可觸發正反饋，使內源性LH峰提早出現。早發LH峰與顆粒細胞上的LH受體結合，使卵泡過早黃素化，在卵泡尚未完全成熟時卵丘-放射冠細胞-卵母細胞軸的細胞間相互作用就發生解耦聯，導致卵泡在不適當的時機恢復減數分裂，降低受精能力；卵泡期過高的LH濃度或過早出現的LH峰改變了卵泡的內環境，影響卵母細胞質量；足夠高的早發LH峰還會使卵泡提前發生排卵，降低卵母細胞回收率。以上原因均可降低輔助生育過程中的獲卵數、受精數、優質胚胎數、種植率、妊娠率，增加流產率[4]。據統計，因早發LH峰所致的周期取消率約為25%[5]。GnRH-a降調節后，LH的分泌達到基礎狀態，既能有效預防早發LH峰，又能靈活把握促性腺激素(gonadotrophin，Gn)的啟動時機和人絨毛膜促性腺激素(HCG)的使用時機，提高時間上的可控性。

GnRH-a降調節有利于提高卵泡發育的同步性。正常生理條件下，每個月經周期只有一個優勢卵泡成熟并排卵，卵泡的發育是不同步的。目前關于女性卵泡募集和選擇的機制尚未完全闡明，既往有學者提出持續的卵泡募集波理論，認為在月經周期中持續存在卵泡的募集[6]；也有研究認為一個月經周期存在2～3個卵泡募集波，第1、第2個募集波不發生排卵，第3個募集波才是排卵波，發生于卵泡早中期[7]。當FSH水平高于閾值時，直徑為2～5 mm的卵泡就會被募集，有限的FSH閾值窗僅允許一個卵泡排卵。GnRH-a降調節后，外源性添加的Gn使FSH持續高于閾值水平，延長了FSH閾值窗的期限，從而促使多個卵泡發育，提高了卵泡發育的同步性。

二、GnRH-a降調節的不足

GnRH-a應用于ART中的不足之處主要有以下幾點：(1)垂體-卵巢軸過度抑制。GnRH-a對垂體-卵巢軸的抑制作用呈時間和劑量依賴性[8]，Zheng等[9]提出垂體降調節的標準為血清雌二醇(E2)濃度30～55 pg/ml(109.8～201.3 pmol/L)，內膜厚度<6 mm，雙側卵巢未見卵泡發育。當E2濃度低于30 pg/ml(109.8 pmol/L)時提示過度抑制。許多研究表明垂體-卵巢軸過度抑制易導致卵巢對Gn的敏感性下降，卵巢反應低下，卵泡發育不均，卵母細胞質量下降，子宮內膜發育與同步性欠佳，Gn用量增加，時間延長，降低妊娠率，增加早期流產率。(2)溶黃體作用。黃體期必須有合適的雌孕激素作用才能使胚胎成功著床并維持妊娠，GnRH-a降調節后，LH分泌受到抑制，且不能在取卵后及時恢復，導致黃體功能不全，需給予有效的黃體支持。(3)增加卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)風險。在卵巢功能正常的婦女中，增加Gn的啟動劑量和延長Gn的使用時間易使部分患者產生高反應；而在多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)患者中，由于使用GnRH-a降調節后垂體抑制較深，大量的小竇卵泡積聚在卵泡池，且PCOS患者對Gn反應的閾值窗較窄，低劑量的Gn難以誘導卵泡發育，較大劑量的Gn則易導致過多卵泡產生，誘發OHSS。研究認為PCOS患者選擇拮抗劑方案[10]、微刺激方案[11]可以減少OHSS的發生。(4)囊腫形成。據文獻報道，GnRH-a降調節過程中囊腫形成的發生率在5.5%～53%不等[12]，主要是因為GnRH-a的“flare up”作用誘發了卵泡簇中優勢卵泡的提前發育，但是短暫升高的Gn并不足以維持它的進一步成熟，故導致囊腫形成。部分卵巢儲備低下的婦女在降調過程中也易產生囊腫，可能由于黃體中期抑制素B水平的下降導致FSH上升，使卵泡提前募集和主導化[13]。有研究發現降調過程中囊腫的形成會損害卵母細胞質量，即使囊腫穿刺后也不能改善IVF結局[12]。(5)患者經濟負擔重。GnRH-a降調節方案較其他COH方案Gn用量更多，時間更長，患者花費更高。陳瀟等[[14]比較了長方案和拮抗劑方案的經濟學效益，結果顯示長方案組每周期總費用高于拮抗劑方案組，分別為(24 370.46±4 984.78)元和(21 145.64±5 947.67)元，不過長方案組每獲得一枚卵母細胞、一枚優良胚胎和一例臨床妊娠的成本-效果比均低于拮抗劑組。Polinder等[15]比較了隨機分組后12個月內溫和刺激方案和長方案的總花費，結果也提示長方案組的花費更高。

三、GnRH-a降調節的不適用人群

GnRH-a降調節方案作為一種經典的促排卵方案，適用于大部分患者，只有在極少數人群中GnRH-a降調節方案并非最佳選擇。

1.低反應、低儲備患者：低反應包括醫源性低反應，多為卵巢手術后所致。不少研究認為卵巢子宮內膜異位囊腫剔除術降低了卵巢的反應性，主要是因為手術過度切除了卵巢的正常組織，破壞了卵巢的血運，以及引發了炎癥反應和自身免疫反應[16-18]。Bongioanni等[19]發現卵巢子宮內膜異位囊腫術后的患者竇卵泡數量減少，Gn用量增加。

對于卵巢低反應或低儲備患者，GnRH-a降調節方案是否最佳，不同的研究有不同的結論。Stimpfel等[20]比較分析了53個GnRH-a周期、142個拮抗劑周期和36個自然周期，發現GnRH-a方案的獲卵數、可利用胚胎數和活產率顯著高于其余兩種方案。Xu等[21]的研究提示，低劑量的GnRH-a長方案相對于短方案而言有更高的優胚率，對于高齡婦女尤其是35～38歲的女性是一個較好的選擇。然而，GnRH-a降調節方案存在過度抑制的風險，低反應或低儲備的患者降調節后有可能不僅沒有募集到更多的卵泡，反而影響卵泡的發育。Kdous等[22]的研究納入了65位患者共92個卵胞漿內單精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)周期，其中長方案48個周期，短方案44個周期，研究發現短方案的獲卵數、胚胎數顯著高于GnRH-a長方案，適合于低反應患者。Check等[23]發現對于40～44歲的卵巢低儲備患者，拮抗劑方案比GnRH-a長方案更為適合。事實上，大部分研究對于卵巢低反應或低儲備的患者使用不同方案的妊娠結局并無統計學差異，但是考慮到低反應、低儲備患者的風險效益比和經濟效益比，拮抗劑方案、微刺激方案、自然周期方案或者低劑量GnRH-a方案也許更為適合。

2.低促性腺激素性腺功能減退(hypogonadotropic hypogonadism，HH)患者：HH是指GnRH分泌不足或GnRH受體突變使Gn水平低下，下丘腦-垂體-卵巢軸的相應功能受抑制，表現為FSH、LH處于低水平，無優勢卵泡發育及閉經[24]。由于下丘腦或垂體功能受損，患者內源性Gn水平低下，無法達到卵泡發育的閾值，卵泡不能成熟和排卵，從而導致不孕。目前治療HH所致的不孕對策為外源性添加FSH和LH或直接添加HMG進行卵巢刺激。Pandurangi等[25]回顧性分析了因HH行ART治療的7名患者，所有HH患者在進行卵巢刺激前用口服避孕藥預處理3個月，隨后每天注射人絕經期促性腺激素(human menopausal gonadotrophins，HMG)150IU，同時根據患者的年齡和抗苗勒管激素(Anti-Müllerlian Hormone，AMH)水平注射150～225 IU的尿源性卵泡刺激素(uFSH)，研究發現盡管卵巢刺激時間延長，但妊娠率并未受到影響。國內有研究用小劑量HCG聯合HMG對4例HH患者進行卵巢刺激，誘導排卵成功率和累積妊娠率均為100%[26]。以上研究提示對HH患者外源性添加Gn能取得較好的妊娠結局。

四、結語

GnRH-a降調節方案作為COH的標準方案，適用于大部分人群。事實上，對于何種患者不適用于GnRH-a降調節方案并沒有一個明確的定論，所謂“不適用”只是相對的。應根據患者的卵巢反應選擇個體化卵巢刺激方案。Oliveira等[27]提出卵巢反應預測指數ORPI=AMH(ng/ml)×AFC/年齡，ORPI<0.2為低反應，0.2～0.9為正常反應，≥0.9為高反應。當ORPI<0.2，推薦使用拮抗劑方案、短效或長效GnRH-a降調節方案以及微刺激方案；當0.2≤ORPI<0.5，推薦拮抗劑方案、短效或長效GnRHa降調節方案；當0.5≤ORPI<0.9，建議使用拮抗劑方案或長效GnRH-a降調節方案；當ORPI≥0.9，建議拮抗劑方案。總之，無論使用何種方案，最終能讓患者獲得良好妊娠結局的便是最佳方案。

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[編輯：谷炤]

Deficiency and applicability of GnRH agonist down-regulation protocol

ZHU Jie-ru，OU Jian-ping*

CenterforReproductiveMedicine，TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510630

Pretreatment with GnRH agonist (GnRH-a) in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation (COH) for pituitary down-regulation has been used more than 30 years. GnRH-a is widely used in different responders because it can prevent premature LH surge and improve synchronization of follicular development. However，there are some deficiencies in GnRH-a down-regulation protocol，such as pituitary-ovarian axis excessive inhibition. So it is not the best protocol for poor ovarian responders and the women with diminished ovarian reserve. Owing to low gonadotrophin level and dysfunction of hypothalamic-pituitary-ovarian axis，GnRH-a down-regulation protocol is not suitable for hypogonadotropic hypogonadism (HH) patients either. This review mainly discusses the deficiency and applicability of GnRH-a down-regulation protocol.

Pituitary down-regulation；GnRH agonist；Controlled ovarian hyperstimulation；Assisted reproductive technology

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.006

2016-06-26；

2016-07-26

朱潔茹，女，廣東人，碩士，生殖醫學專業.(*