體外受精-胚胎移植術后早期妊娠期肝內膽汁淤積癥2例報道

馬曉玲，劉琨，何佳靜，趙麗輝，張學紅

(蘭州大學第一醫院生殖醫學專科醫院，蘭州　730000)

體外受精-胚胎移植術后早期妊娠期肝內膽汁淤積癥2例報道

馬曉玲，劉琨*，何佳靜，趙麗輝，張學紅

(蘭州大學第一醫院生殖醫學專科醫院，蘭州730000)

【摘要】妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)常于妊娠中、晚期發病，臨床以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常為主要癥狀，產后癥狀迅速消失、肝功能恢復正常。近年來體外受精-胚胎移植(IVF-ET)術后多胎妊娠增加，高雌激素水平使得ICP的發病率增加，發病時間提前。本文就我中心2014年6月至2015年6月2例IVF-ET術后早發ICP病例進行分析，旨在總結IVF-ET術后早發型ICP的發病特點，助于臨床治療及預后判斷。

【關鍵詞】妊娠期肝內膽汁淤積癥；早發；總膽汁酸；多胎；轉氨酶

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)為一種妊娠期特發性疾病，常于妊娠中、晚期發病，臨床上以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常為主要表現，產后癥狀迅速消失并恢復正常。ICP孕產婦有良好的預后，圍產兒發病率和死亡率增加為其主要并發癥及危害，如早產、胎兒窘迫、胎死宮內、死產以及羊水胎糞污染等[1]。其發病具有以下四大特點：復發性、家族聚集性、以及種族和地區差異性大[2]。ICP病因目前仍未明確，治療方案在于早期診斷、密切監護、合理治療及適時終止妊娠。近年來不孕不育發病率明顯增加，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)術后多胎妊娠的發生，使得ICP發病率增加，發病時間提前[3]。本文就我中心2014年6月至2015年6月于IVF-ET術后孕7周和孕9周早期發生的2例ICP病例予以分析，探討IVF-ET術后早發型ICP患者的發病特點和鑒別診斷，有益于臨床治療及預后判斷。

病例1王某某，女，32歲，結婚7年，早孕人流1次，5年未避孕未孕。月經周期40～60 d，子宮輸卵管造影顯示雙側輸卵管傘端粘連，行IVF-ET術。HCG日雌二醇(E2)25 231.25 pmol/L，孕酮(P)4.77 nmol/L，取卵13枚，獲2PN受精卵10枚，移植2枚(7C 2級、8C 3級)。移植后第14天HCG 1 333 U/L，E2> 15 781.0 pmol/L，P>190.8 nmol/L。移植后第28天B超示宮內雙卵三胎。孕7周自訴皮膚瘙癢，夜間明顯，1周后瘙癢明顯加重，皮膚粘膜輕微黃染，生化指標天冬氨酸轉氨酶(AST)122 U/L、丙氨酸轉氨酶(ALT)218 U/L、總膽紅素(TB)40.1 μmol/L、直接膽紅素(DB)23.6 μmol/L、間接膽紅素(IB)16.5 μmol/L、堿性磷酸酶(ALP)194 μmol/L、總膽汁酸(TBA)107.7 μmol/L，均升高；肝膽B超排除膽管梗阻性疾病，肝臟自身抗體均為陰性，入院診斷“妊娠合并肝內膽汁淤積癥”；予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、思美泰保肝、降酶治療，輔以利膽保肝方劑治療。治療10 d后，瘙癢癥狀減輕，孕9+4周行減胎術，減滅雙胎保留單胎，繼續予以保胎、護肝治療4 d后，肝腎功能檢查提示AST 60 U/L、ALT 76 U/L、TBA 15 μmol/L，出院隨訪。孕期每月隨訪無皮膚瘙癢癥狀，肝功能指標正常，孕38+3周剖宮產一女嬰，2 780 g，發育好。

病例2史某，女，29歲，結婚3+年，性生活正常，未避孕未孕。月經周期35～37 d，子宮輸卵管造影顯示雙側輸卵管梗阻，行IVF-ET術。HCG日E215 694.08 pmol/L， P 6.02 nmol/L，取卵20枚，移植2枚胚胎(8C 2級、7C 2級)，移植28天B超示雙胎妊娠。孕9周因腹部墜脹不適、發熱就診，查肝腎功能：AST 146 U/L、ALT 177 U/L、TBA 40.1 μmol/L、DB 20.69 μmol/L，體溫37.7℃，予青霉素抗感染、VitC和肌苷保肝治療后好轉。1周后自覺皮膚瘙癢，復查肝腎功能：AST 203 U/L、ALT 407 U/L、TBA 55.8 μmol/L，入院診斷“妊娠合并肝內膽汁淤積癥”。予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、思美泰保肝降轉氨酶治療，輔以利膽保肝方劑治療，14 d后行減胎術，雙胎減為單胎，繼續予以保肝保胎治療。減胎術后3 d復查肝功能：AST 277 U/L、ALT 229 U/L、TBA 15.8 μmol/L、DB 13.4 μmol/L。減胎術后第4天下午再次出現高熱寒戰，體溫39.9℃，血常規白細胞16.66×109/L，胸片未見明顯異常，無咳嗽等癥狀，予物理降溫、抗感染、護肝等對癥治療，體溫持續波動在36.8～37.4℃，孕12+5周家屬拒絕進一步治療要求終止妊娠，術后1周肝功恢復正常出院。

討論ICP的發病機制目前還不明確，研究認為可能是遺傳、激素改變、環境及營養(如硒)等因素共同作用的結果，亦有研究發現其與編碼多藥耐藥蛋白(MDR3)、膽鹽排出泵(BSEP)及法尼醇X受體(FXR)等基因突變有關[4]。以往研究認為ICP多發生于孕30周以后，而對于早發型ICP了解甚少，國內外報道的最早發生于孕8周，常以皮膚瘙癢為首發癥狀，而且妊娠早期重度ICP的發生率明顯高于妊娠晚期[4]。五類人群具有ICP高發風險[5]：有慢性肝膽基礎疾病或口服避孕藥等誘導肝內膽汁淤積病史者；有ICP家族史者；前次妊娠有ICP病史，再次妊娠期ICP復發率在40%～70%；多胎妊娠孕婦ICP發病率較單胎妊娠顯著升高；IVF妊娠的孕婦，ICP發病危險度相對增加。

本報道中兩例早發型ICP均為IVF助孕患者，瘙癢癥狀出現在孕7周及孕10周，均為重度ICP(TBA≥40 μmol/L)；均為卵巢高反應，HCG日雌激素水平高，獲卵數多，懷孕早期持續處于高雌、孕激素水平。雌激素和孕激素在ICP的發病中發揮著作用，雌激素使膽管通透性增加、Na+-K+-ATP酶活性和肝細胞膜液態流動性降低、導致肝膽轉運系統異常而臨床表現為膽汁淤積[6]；均是多胎妊娠，其中1例雙胎，1例三胎。

2例患者臨床表現和預后有所不同。病例1孕7周出現皮膚瘙癢癥狀，同時伴有顯著的肝功能異常和膽汁酸升高，診斷及時，及早給予保肝和降膽汁酸治療，并在減胎后ICP癥狀得以及時控制，預后良好。病例2皮膚瘙癢癥狀于孕10周出現，相對于病例1臨床癥狀出現時間晚；早期僅轉氨酶和直接膽紅素輕度升高，臨床表現為IVF術后卵巢過度刺激癥狀，主要與乙肝、結核等進行鑒別診斷；減胎后肝功能沒有顯著改善，轉氨酶和膽紅素逐漸升高，繼而出現膽汁酸升高；出現瘙癢癥狀時，膽汁酸才明顯增高。

皮膚瘙癢是ICP特征性的臨床表現，但值得注意的是23%健康孕婦也可能有瘙癢癥狀，其中只有1.6%的孕婦發生ICP[7]。瘙癢是早期發現ICP的重要臨床線索，對于以瘙癢為首要癥狀就診的孕婦，必須詳細了解病史并進行體格檢查，排除其他潛在的皮膚疾病或肝膽疾病。皮膚瘙癢癥狀的發生與肝功能異常之間的關系尚不明確，Kenyon等[8]研究結果顯示，ICP患者平均在瘙癢癥狀出現4.5周以后才出現血清總膽汁酸水平、丙氨酸轉氨酶或γ谷氨酰轉移酶(GGT)水平升高。因此，臨床表現瘙癢持續存在但肝功能正常的孕婦，需每1～2周復查肝功能。但本報道中兩例患者瘙癢癥狀與膽汁酸升高同期出現，其中病例2早期表現為不明原因肝功能異常，10 d后才出現血清總膽汁酸升高和瘙癢癥狀。

高膽汁酸血癥與膽汁酸鹽在胎盤絨毛間隙內淤積有關，臨床癥狀隨著膽汁酸鹽淤積量增多而逐漸出現，膽紅素不但自身具有細胞毒性，同時對膽汁酸細胞毒性起協同作用。ICP病理變化和膽汁酸淤積有關，而對肝損傷影響較小，因而膽汁酸、膽紅素水平與肝酶變化常不同步。ICP導致的肝功能損害常表現為丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶水平輕至中度升高，是正常水平的2～10倍，部分患者血清總膽紅素水平輕至中度升高，常低于100 μmol/L[9]。由此可見，血清總膽汁酸水平雖是診斷ICP的敏感指標，但約20%的孕產婦發病時血清總膽汁酸水平仍處于正常水平[10]。因此，血清總膽汁酸水平升高不是診斷ICP的必須條件，還需結合肝酶水平的變化綜合考慮，以提高ICP的正確診斷率。

近年來，許多研究者都在觀察孕產婦血清生化指標與胎兒結局的關系。已有研究證實，對于重度ICP孕婦(如血清TBA≥40 μmol/L)，血清TBA水平每升高1～2 μmol/L，胎兒的不良結局風險就會升高1%～2%[11]。本報道中病例1膽汁酸水平高于病例2，但癥狀不如病例2明顯，并順利分娩，可能在于病例1診斷及時，保肝治療同時及早予以降膽汁酸治療；而病例2早期主要表現為卵巢過度刺激癥狀，僅肝酶升高，沒有瘙癢癥狀及膽汁酸升高，未能明確診斷。因此，尚需進一步研究ICP的每個分度指標與病情程度及胎兒預后間的關系，特別是膽紅素和肝酶水平明顯升高者，是否歸為重度ICP，需引起重視，以利于臨床針對早發型ICP患者及早診斷治療，降低妊娠風險。

目前尚無針對早發ICP的多胎妊娠患者何時終止妊娠為最佳時機的相關報道。病例1雖然發病早，孕7周即有瘙癢癥狀，從而早期得以診斷，盡早實施了減胎手術，三胎減至單胎，預后良好。而病例2早期臨床表現不典型，同時家屬拒絕早期減胎，從而治療效果不理想，孕12+5周仍然肝功能異常，最終終止妊娠。目前，尚無證據表明醫療性早產能夠降低ICP胎死宮內的發生率，應根據個體情況選擇終止妊娠的時機和方式。

目前對于ICP治療主要是降膽酸、降轉氨酶保肝治療。國外研究認為熊去氧膽酸(優思弗膠囊)是ICP首選治療藥物[12]，但該藥禁用于3個月以內的早期妊娠。而思美泰可以用于妊娠期和哺乳期，所以成為臨床治療ICP的首選藥物。同時中藥方劑輔助也有一定療效。本文兩例選用了相對安全的思美泰口服，同時應用了利膽保肝的中藥方劑。

總之，近年來隨著IVF-ET的實施，術后雙胎及以上多胎妊娠的發生，高雌激素水平使得ICP的發病率增加，發病時間提前。一旦臨床妊娠后有皮膚瘙癢、乏力、腹脹、黃疸等表現，應盡早進行相關生化指標監測，早期診斷、密切監護、合理治療，并對雙胎及以上多胎妊娠盡早實施減胎手術，加強孕期隨訪，仍然有可能獲得良好的妊娠結局。

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[編輯：羅宏志]

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.016

【收稿日期】2015-10-28；【修回日期】2016-01-29

【作者簡介】馬曉玲，女，甘肅張掖人，碩士，主任醫師，生殖內分泌專業.(*通訊作者)