細胞因子在宮腔粘連發病機制中的作用

劉彩姣，王藹明，趙勇

(1. 海軍總醫院婦產科，北京　100048；2.內蒙古民族大學臨床醫學院，通遼　028000)

細胞因子在宮腔粘連發病機制中的作用

劉彩姣1，2，王藹明1*，趙勇1

(1. 海軍總醫院婦產科，北京100048；2.內蒙古民族大學臨床醫學院，通遼028000)

【摘要】宮腔粘連(IUA)是指由于子宮內膜損傷導致子宮腔部分或全部閉塞，可引起月經及妊娠異常等表現。IUA的發病機制尚不明確，近年來研究發現許多細胞因子通過直接或者間接的方式參與IUA的發生。這些細胞因子的異常表達，可導致子宮內膜纖維化，促進IUA的形成。本文對細胞因子在IUA形成中的作用進行綜述，為進一步探討IUA的發病機制及臨床治療新手段提供參考。

【關鍵詞】宮腔粘連；細胞因子；纖維化；發病機制

(JReprodMed2016，25(6)：575-579)

宮腔粘連(IUA)是指由于子宮內膜損傷導致子宮腔部分或全部閉塞，其臨床表現為月經異常、妊娠異常、胎盤異常及繼發性不孕等。無臨床癥狀者稱為無癥狀IUA[1]。隨著臨床宮腔操作的增加以及宮腔鏡應用技術的提高，IUA的發病率與診斷率明顯升高[2-3]。IUA的發病機制尚不明確，研究發現許多細胞因子參與IUA的形成。細胞因子依靠相互間的傳導通路相互作用，在受損子宮內膜的修復過程中，通過影響成纖維細胞的增殖和遷移，維持細胞外基質(ECM)的合成與降解平衡。如果細胞因子在子宮內膜異常表達，ECM合成與降解失衡，會導致ECM過多堆積，子宮內膜的再生被抑制，結締組織取代子宮內膜組織，導致子宮內膜修復不良，纖維化形成，IUA發生。細胞因子在IUA形成過程中的作用大致分為促進纖維組織形成和影響子宮內膜修復兩類。現就近年來研究發現的與IUA形成相關的細胞因子的作用綜述如下。

一、促進纖維組織形成的細胞因子

1. 轉化生長因子-β(TGF-β)：TGF-β激活和調控纖維化病變的發生，調節成纖維細胞的表型和功能[4]。Hu等[5]首次報告并描述了參與IUA發生的纖維化標記物的表達情況，其研究發現：與對照組相比，IUA患者子宮內膜纖維化面積增加，并且TGF-β作為纖維化標記物在IUA患者子宮內膜中高表達；在其構建的機械損傷致小鼠IUA的動物模型中亦得出相同的結論。許多學者認為TGF-β與其特異性受體結合后，可激活包括Smad、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑等多條信號傳導通路，其中以TGF-β/Smad2、3信號傳導通路作用最顯著[6]。在TGF-β/Smad通路中，TGF-β通過與細胞膜受體結合并激活受體后，誘導Smad2、3發生磷酸化改變，再與Smad4結合形成共同復合物進入細胞核內，啟動靶基因的轉錄[7]，從而促進纖維粘連蛋白、膠原蛋白等基質蛋白的基因轉錄，加速纖維粘連形成。

2. 血管內皮生長因子(VEGF)：VEGF是一個重要的促血管生成因素，具有促進內皮細胞分裂和維持血管通透性等重要作用。子宮內膜的血管再生和血液供應可能會影響子宮內膜修復，如修復受損可能會導致子宮內膜瘢痕或IUA的形成。有研究結果顯示，與正常子宮內膜相比，IUA患者子宮內膜中VEGF的表達明顯增加[8]。子宮內膜損傷后，受損內膜局部缺血、缺氧、炎癥因素會激活編碼VEGF的基因，導致VEGF高表達[9]。VEGF促進新生血管發生，增加血管通透性，血管中纖維蛋白原滲出并誘導成纖維細胞積聚，故ECM合成增加，導致子宮內膜被纖維結締組織替代，IUA形成。

3. 結締組織生長因子(CTGF)：CTGF具有明顯的絲裂原性和趨化性，對成纖維細胞的增殖和ECM的積聚具有誘導作用，其在纖維化形成過程中的作用受到廣泛關注。CTGF作為TGF-β的下游中介細胞分子之一，其表達受TGF-β特異性誘導[10]。有研究發現，IUA患者子宮內膜中CTGF高表達，且隨IUA程度的加重而增高[11]。其可能機制為，當子宮內膜損傷后，缺血、缺氧及炎癥等因素激活巨噬細胞，分泌TGF-β、CTGF、血小板源性生長因子(PDGF)等多種細胞因子，在TGF-β的特異性誘導下，成纖維細胞、內皮細胞等間質細胞可以合成和分泌CTGF，從而促進ECM合成，而CTGF又可以反過來趨化和刺激成纖維細胞增殖，形成疊加效應，導致ECM過度沉積，結締組織取代子宮內膜組織，導致子宮內膜纖維化，IUA形成。

4. PDGF：PDGF在成纖維細胞的分裂和趨化過程中起著重要作用。已有大量研究證明PDGF參與纖維化疾病的發生[12-14]。有研究發現，PDGF在IUA分離術后創面滲出液中高表達，認為PDGF參與IUA形成及術后再粘連形成的過程[15]。損傷發生后，PDGF主要作用于成纖維細胞，促進磷脂酰肌醇轉變成花生四烯酸，刺激前列腺素物質釋放，加速炎癥反應。PDGF還可促進成纖維細胞從靜止期進入到細胞周期的增殖期，促進ECM的合成。同時，PDGF還可趨化多種細胞(如中性粒細胞、單核細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞)向損傷部位聚集，使ECM合成增加，導致損傷部位纖維化，子宮內膜瘢痕修復。

5. 腫瘤壞死因子(TNF-α)：TNF-α是由巨噬細胞、血管內皮細胞產生的具有免疫調節功能的細胞因子，可以趨化、活化中性粒細胞，使其釋放炎性介質，誘發炎性反應；它還可發揮致纖維化作用，促進成纖維細胞增殖[16]。有研究表明，TNF-α的表達量與很多器官纖維化的嚴重程度呈正相關[17]。另外，TNF-α對金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達具有抑制作用[18]。其參與IUA形成的可能機制為：一方面，TNF-α在IUA患者子宮內膜中表達升高，抑制MMP-9的分泌，MMP-9低表達使ECM的合成和降解平衡失調，引起ECM大量沉積，纖維組織增加，粘連形成；另一方面，TNF-α可通過調節血管生成，促進子宮內膜間質細胞生長并分泌VEGF，使VEGF的表達升高最終導致IUA。

6. 胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)及其受體(IGF-ⅠR)：IGF是一類與胰島素高度同源的多肽生長因子，其作為體內重要的生長因子和促有絲分裂原，是促進成纖維組織形成的主要細胞因子之一[19]。IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR在多種器官纖維化發病機制中起促進作用。有研究發現，IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR在IUA患者子宮內膜中高表達，且表達水平隨著IUA的嚴重程度升高，提示IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR的高表達可能參與IUA的形成[20]。IGF-Ⅰ與IGF-ⅠR結合后，通過信號傳導通路使細胞內某些與能量代謝有關的蛋白表達增強，細胞的磷酸化及葡萄糖轉運增強，導致細胞合成代謝增強，引起ECM分泌過多，纖維化形成[21]。

7. Toll樣受體4(TLR4)：TLR4通過對病原體相關分子模式(PAMPs)的識別發揮作用。TLR4是脂多糖(LPS)的天然受體，LPS是內毒素的主要成分，內毒素參與臟器和組織纖維化的形成。TLR4能夠調節炎癥反應，在細胞信號轉導、細胞凋亡、非感染性組織損傷和組織修復過程中發揮重要作用[22]。有研究發現，TLR4在IUA患者子宮內膜中異常表達，IUA越重，其表達量越高，認為TLR4可能誘發或加重IUA[23]。TLR4通過髓樣分化因子88(MYD88)依賴性信號傳導通路啟動核因子κB(NF-κB)的轉錄，產生一系列致纖維化細胞因子和炎性細胞因子，如TGF-β、VEGF、白介素2(IL-2)、IL-8等。這些細胞因子通過一系列直接或間接途徑促進成纖維細胞增殖，最終導致子宮內膜纖維化，IUA形成。

二、影響子宮內膜修復的細胞因子

1. 雌激素受體(ER)：ER屬于轉錄因子核受體超家族中的一員，能與雌激素特異性結合，形成激素-受體復合物進入細胞核后發揮生物學效應[24]。大量實驗研究表明雌激素通過與其受體結合，對調節ECM平衡的分子表達起重要作用，如膠原蛋白分子、MMP等，過量雌激素可能增加損傷部位纖維化的發生。Shinkai等[25]報道雌激素能抑制MMP-9的合成，Ashcroft等[26]指出雌激素對TGF-β的表達具有上調作用。雌激素通過對相關細胞因子的調控，使纖維蛋白合成增加，引起ECM沉積，使子宮內膜修復不良，導致粘連形成[27]。臨床上宮腔手術操作后，子宮內膜受到損傷，給予一定劑量外源性雌激素治療可以有效提高ER在IUA患者子宮內膜中的表達，促進子宮內膜的修復，但外源性雌激素用藥劑量仍缺乏統一標準。也有文獻報道，對于育齡期女性，IUA分解術后使用雌激素或放置宮內節育器，均不能降低術后再粘連的發生率[28]。有研究發現，IUA患者子宮內膜上ER高表達，較高的ER水平可能會導致局部高雌激素環境，使相關細胞因子異常表達，促進子宮內膜纖維化發生，可能導致宮腔重度粘連或分離后再粘連的形成[29]。

2. 組織型纖溶酶原激活劑(tPA)和纖溶酶原激活劑抑制因子(PAI-1)：tPA是體內纖溶系統的生理激動劑，使細胞表面纖溶酶原轉化為纖溶酶，并且在人體的凝血平衡調節中也發揮關鍵作用。子宮內膜損傷后，宮腔有大量纖維蛋白原滲出，同時，纖溶酶原被多種細胞(如巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞等)產生的tPA激活。但IUA患者子宮內膜中tPA低表達，PAI-1高表達，使得纖溶系統活性降低，纖溶系統平衡被打破，大量的纖維蛋白沉積于宮腔表面，成纖維組織不斷增殖，最終形成永久的纖維結締組織。纖溶和凝血系統一旦失衡，還會影響子宮內膜新生血管的生成，導致子宮內膜新生血管減少，內膜對雌激素的刺激反應性降低[30]，導致IUA患者粘連分離術后子宮內膜再生困難，也為術后再粘連的形成機制提供理論依據。

3. 干擾素-γ(IFN-γ)：IFN-γ具有抑制成纖維細胞增殖和促進其分化的作用，被認為是強有力的抗纖維化細胞因子，臨床前研究證實其在免疫缺陷性疾病、慢性炎癥性疾病和腫瘤等方面發揮著重要作用[31-33]。IFN-γ與其受體結合，下調核因子-1的表達，使Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達受限并促進其降解，阻斷或延遲成纖維細胞從靜止期進入細胞周期的增殖期，從而促進成纖維細胞凋亡。此外，IFN-γ可通過JAK/STAT轉導通路促使Smad7高表達，Smad7是TGF-β/Smad3信號轉導通路的阻斷劑，可與Smad3競爭性結合TGF-β等前纖維化因子，通過抑制Smad3的磷酸化，阻止信號由胞外向胞內轉導，發揮抗纖維化作用。有研究結果表明，IFN-γ在IUA患者粘連組織及粘連旁內膜組織中的表達均低于非IUA患者的正常內膜，且其表達量與TGF-β的表達量呈相反趨勢，提示IFN-γ低表達可能與IUA形成有關[34]。

4. 粒細胞集落刺激因子(G-CSF)：G-CSF是一種內源性造血生長因子，最早發現其主要來源于造血細胞中的單核巨噬細胞系，后來發現在非造血細胞(如血管內皮細胞、成纖維細胞、間皮細胞、血小板等)內也存在G-CSF及其受體的表達[35]。G-CSF不僅對白細胞的增殖分化有著良好的調控作用，對骨髓間充質干細胞(BMSC)及內皮祖細胞(EPC)也有著積極的動員作用。G-CSF動員BMSC進入外周血，分化為組織上皮細胞；G-CSF還可以動員EPC，形成新生血管，參與損傷后的血管修復，加速傷口的愈合[36]。G-CSF修復損傷組織的可能機制為：G-CSF與受體結合后，JAK-STAT和磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)等信號通路被活化，信號轉導子、轉錄激活子和AKT等使抗凋亡蛋白表達上調，從而抑制細胞的凋亡，促進血管形成[37]。動物實驗發現，G-CSF能夠增強大鼠子宮內膜細胞的再生能力[38]。且有臨床研究證實，將G-CSF應用于薄型子宮內膜患者，可使其子宮內膜厚度增加[39-41]。提示G-CSF可能在子宮內膜修復或內膜細胞增殖中發揮重要作用，但當內膜損傷嚴重，累及內膜基底層時，G-CSF不足以使內膜完全修復和增殖，IUA形成仍不可避免。

5. MMP-9和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)：MMP-9可由體內多種細胞(中性粒細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞、單核細胞等)分泌，其活性中心含有鋅離子和鈣離子，是一類降解ECM的蛋白水解酶。MMP-9通常以酶原的形式從胞內分泌到胞外后，經過酶解過程被激活從而發揮作用。TIMP-1主要由巨噬細胞和結締組織細胞產生，是MMP-9的內源性特異性抑制劑，通過空間位阻效應使底物不能與其活性中心結合，從而抑制MMP-9的活性。有研究發現，IUA患者子宮內膜中MMP-9表達水平低于非IUA患者，且MMP-9表達水平隨IUA程度加重而降低，導致纖溶系統失衡，使得ECM大量沉積，結締組織替代了子宮內膜組織，導致子宮內膜纖維化，粘連形成[42]。

綜上所述，IUA的發生涉及大量細胞因子及因子間復雜的相互作用，雖然目前的研究取得了一些進展，但仍不能準確解釋IUA的發病機制。臨床上，不同患者IUA的發生率和粘連程度均不相同，其可能與相關細胞因子在個體中的不同表達狀態有關。提示可以通過阻斷傳導通路中某一信號分子或應用相關細胞因子及其受體拮抗劑等，來阻斷子宮內膜纖維化進程，達到預防和治療IUA的目的。研究細胞因子在IUA發病機制中的作用，并對細胞因子間復雜的傳導通路進行深入研究，將為今后從細胞水平防治IUA提供新思路和新方法。

【參考文獻】

[1]Conforti A，Alviggi C，Mollo A，et al. The management of Asherman syndrome：a review of literature[J]. Reprod Biol Endocrinol，2013，11：118.doi：10.1186/1477-7827-11-118.

[2]March CM. Management of Asherman’s syndrome[J/OL]. Reprod Biomed Online，2011，23：63-76.

[3]曹興鳳，王藹明，趙勇，等. 宮腔操作對育齡女性的影響[J]. 生殖醫學雜志，2014，23：435-441.

[4]Qin W，Chung AC，Huang XR，et al. TGF-β/Smad3 signaling promotes renal fibrosis by inhibiting miR-29[J]. J Am Soc Nephrol，2011，22：1462-1474.

[5]Hu J，Zeng B，Jiang X，et al. The expression of marker for endometrial stem cell and fibrosis was increased in intrauterine adhesious[J]. Int J Clin Exp Pathol，2015，8：1525-1534.

[6]Meng XM，Tang PM，Li J，et al. TGF-β/Smad signaling in renal fibrosis[J]. Front Physiol，2015，6：82. doi：10.3389/fphys.2015.00082. eCollection 2015.

[7]Pohlers D，Brenmoehl J，L?ffler I，et al. TGF-beta and fibrosis in different organs-molecular pathway imprints[J]. Biochim Biophys Acta，2009，1792：746-756.

[8]Chen Y，Chang Y，Yao S. Role of angiogenesis in endometrial repair of patients with severe intrauterine adhesion[J]. Int J Clin Exp Pathol，2013，6：1343-1350.

[9]Ahluwalia A，Tarnawski AS. Critical role of hypoxia sensor--HIF-1α in VEGF gene activation. Implications for angiogenesis and tissue injury healing[J]. Curr Med Chem，2012，19：90-97.

[10]Leask A，Denton CP，Abraham DJ. Insights into the molecular mechanism of chronic fibrosis：the role of connective tissue growth factor in scleroderma[J]. J Invest Dermatol，2004，122：1-6.

[11]劉琳琳，劉玉環，蔣東橋，等. CTGF和TGF-β1的表達與宮腔粘連形成的相關性[J]. 山東醫藥，2012，52：17-19.

[12]Park HJ，Kim HG，Wang JH，et al. Comparison of TGF-β，PDGF，and CTGF in hepatic fibrosis models using DMN，CCl4，and TAA[J]. Drug Chem Toxicol，2016，39：111-118.

[13]Deng X，Jin K，Li Y，et al. Platelet-derived growth factor and transforming growth factor β1 regulate ARDS-associated lung fibrosis through distinct signaling pathways[J]. Cell Physiol Biochem，2015，36：937-946.

[14]Ostendorf T，Eitner F，Floege J. The PDGF family in renal fibrosis[J]. Pediatr Nephrol，2012，27：1041-1050.

[15]陶址，段華. 宮腔鏡粘連分離術后創面滲出液中粘連相關細胞因子濃度的動態分析[J]. 中華婦產科雜志，2012，47：734-737.

[16]慕慶玲，肖松舒，萬亞軍. 生長因子在宮腔粘連形成中的作用[J]. 中國婦產科臨床雜志，2014，15：286-288.

[17]Verjee LS，Verhoekx JS，Chan JK，et al. Unraveling the signaling pathways promoting fibrosis in Dupuytren’s disease reveals TNF as a therapeutic target[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2013，110：928-937.

[18]李黎，邢福祺，陳士嶺. 腫瘤壞死因子α對子宮內膜細胞基質金屬蛋白酶9及其組織抑制物3蛋白表達的調控[J]. 中華婦產科雜志，2006，41：346-347.

[19]Duan C，Ren H，Gao S. Insulin-like growth factors (IGFs)，IGF receptors，and IGF-binding proteins：roles in skeletal muscle growth and differentiation[J]. Gen Comp Endocrinol，2010，167：344-351.

[20]Kaseb AO，Morris JS，Hassan MM，et al. Clinical and prognostic implications of plasma insulin-like growth factor-1 and vascular endothelial growth factor in patients with hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol，2011，29：3892-3899.

[21]王素梅，申愛榮. IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR在宮腔粘連患者內膜中的表達研究[J]. 中國婦產科臨床雜志，2009，10：146-147.

[22]Zhang M，Zou L，Feng Y，et al. Toll-like receptor 4 is essential to preserving cardiac function and survival in low-grade polymicrobial sepsis[J]. Anesthesiology，2014，121：1270-1280.

[23]Fazeli A，Bruce C，Anumba DO. Characterization of Toll-like receptors in the female reproductive tract in humans[J]. Hum Reprod，2005，20：1372-1378.

[24]Critchley HO，Saunders PT. Hormone receptor dynamics in a receptive human endometrium[J]. Reprod Sci，2009，16：191-199.

[25]Shinkai N，Sasaki H，Okumura Y，et al. Tocolytic effects of formoterol are associated with local change in the progesterone/estradiol ratio[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2003，107：163-167.

[26]Ashcroft GS，Dodsworth J，van Boxtel E，et al. Estrogen accelerates cutaneous wound healing associated with an increase in TGF-beta1 levels[J]. Nat Med，1997，3：1209-1215.

[27]李敏，王藹明. 宮腔粘連的研究進展[J]. 中國婦幼保健，2011，26：1267-1270.

[28]Tonguc EA，Var T，Yilmaz N，et al. Intrauterine device or estrogen treatment after hysteroscopic uterine septum resection[J]. Int J Gynaecol Obstet，2010，109：226-229.

[29]成九梅，靳琳，夏恩蘭，等. 雌孕激素受體及轉化生長因子β1在宮腔粘連發病機制中的作用[J]. 中國實用婦科與產科雜志，2005，21：539-541.

[30]Hervé MA，Meduri G，Petit FG，et al. Regulation of the vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor Flk-1/KDR by estradiol through VEGF in uterus[J]. J Endocrinol，2006，188：91-99.

[31]Bonnem EM，Oldham RK. Gamma-interferon：physiology and speculation on its role in medicine[J]. J Biol Response Mod，1987，6：275-301.

[32]Bouros D，Antoniou KM，Tzouvelekis A，et al. Interferon-gamma 1b for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Expert Opin Biol Ther，2006，6：1051-1060.

[33]Knight B，Lim R，Yeoh GC，et al. Interferon-gamma exacerbates liver damage，the hepatic progenitor cell response and fibrosis in a mouse model of chronic liver injury[J]. J Hepatol，2007，47：826-833.

[34]王茹娜. 宮腔粘連患者子宮內膜及粘連組織中TGF-β1、Smad3和IFN-γ的表達及意義[D]. 鄭州大學，2013：9-21.

[35]程龍鳳，王藹明，趙勇. 粒細胞集落刺激因子與子宮內膜修復的研究進展[J]. 生殖醫學雜志，2015，24：334-337.

[36]Zhao J，Chen L，Shu B，et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor influences angiogenesis by regulating the coordinated expression of VEGF and the Ang/Tie system[J/OL]. PLoS One，2014，9：e92691.

[37]Franzke A，Piao W，Lauber J，et al. G-CSF as immune regulator in T cells expressing the G-CSF receptor：implications for transplantation and autoimmune diseases[J]. Blood，2003，102：734-739.

[38]Cantürk NZ，Vural B，Esen N，et al. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on incisional wound healing in an experimental diabetic rat model[J]. Endocr Res，1999，25：105-116.

[39]Zhao J，Tian T，Zhang Q，et al. Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of thin endometrium in experimental rats[J/OL]. PLoS One，2013，8：e82375.

[40]Gleicher N，Kim A，Michaeli T，et al. A pilot cohort study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies[J]. Hum Reprod，2013，28：172-177.

[42]高紅艷，劉芳，謝軍，等. TGF-β1及MMP-9在宮腔粘連內膜組織中的表達與意義[J]. 中國婦幼保健，2014，29：3971-3974.

[編輯：肖曉輝]

Role of cytokines in pathogenesis of intrauterine adhesion

LIU Cai-jiao1,2，WANG Ai-ming1*，ZHAO Yong1

1.DepartmentofObstetrics&Gynecology，NavyGeneralHospital，Beijing100048 2.CollegeofClinicalMedicine，InnerMongoliaUniversityfortheNationalities，Tongliao028000

【Abstract】Intrauterine adhesion (IUA) is a consequence of trauma of endometria. It causes partial or complete obliteration in the uterine cavity，and results in menstrual disorder and pregnancy abnormality. The pathogenesis of IUA is still unclear. Recent studies found that cytokines might directly or indirectly participate in occurrence of IUA. The abnormal expression of cytokines may led to endometrial fibrosis and promote formation of IUA. The paper reviews the role of cytokines in formation of intrauterine adhesion to provide some references for exploring the pathogenesis and treatment of IUA.

【Key words】Intrauterine adhesion；Cytokines；Fibrosis；Pathogenesis

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.019

【收稿日期】2015-06-26；【修回日期】2015-11-16

【基金項目】國家“十二五”科技支撐計劃項目(2012BAI32B05)；國家自然科學基金項目(81000245；81370703)；全軍后勤科研課題(CHJ12J012)

【作者簡介】劉彩姣，女，天津人，在讀碩士研究生，生殖內分泌專業.(* 通訊作者)