奧拉西坦注射液的安全性評價

李 娥 董潤璁 田樹紅 符 健

海南醫學院海南省藥物安全性評價研究中心 海南省海口市 571101

奧拉西坦注射液的安全性評價

李 娥 董潤璁 田樹紅 符 健

海南醫學院海南省藥物安全性評價研究中心 海南省海口市 571101

目的：通過試驗評價奧拉西坦注射液的安全性，為臨床應用提供依據。方法：奧拉西坦注射液用藥毒性，本文通過靜脈注射血管刺激性和過敏性試驗來評價其安全性。結果：奧拉西坦注射液注射不引起血管刺激性，亦不引起過敏反應。結論：實驗結果提示奧拉西坦注射液符合靜脈注射用藥要求。

奧拉西坦注射液；安全性評價；靜脈注射

本品為吡拉西坦的類擬物，屬促智藥。可改善記憶與智能障礙癥患者的記憶和學習功能。透過血腦屏障對特異中樞神經道路有刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，促大腦中蛋白質和核酸的合成增加。動物研究本品急性毒性低，小鼠灌胃給藥10 g/kg，靜脈給藥2 g/kg和大鼠灌胃10 g/ kg均未動物死亡；未表現致突變、致癌作用及生殖毒性。奧拉西坦注射液經靜脈給予健康受試者后，在體內的藥代動力學符合二室模型，消除半衰期為3小時左右。奧拉西坦在體內廣泛分布，主要以腎臟、肝臟和肺內濃度高。小鼠口服奧拉西坦后，腦內于4小時可達藥物的峰濃度。藥物與血漿白蛋白的結合率低，很少透過胎盤屏障，主要以原形從腎臟排出。本實驗以奧拉西坦注射液為研究對象，考察其制劑安全性，為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑

奧拉西坦注射液，規格：5mL：1.0 g，批號：120301，由海南合瑞制藥股份有限公司提供；平行對照品，規格：5mL：1.0 g，批號：110903B，由哈爾濱三聯藥業有限公司。

1.2 動物

新西蘭家兔6只，HD豚鼠36只，由廣東省醫學實驗動物中心提供，動物生產許可證號：SCXK（粵）2008-0002。

1.3 方法

1.3.1 奧拉西坦注射液對家兔血管刺激性試驗

家兔6只，每日每只兔一側耳緣靜脈滴注奧拉西坦注射液7.0 mg/kg，另一側滴注等體積的氯化鈉注射液，1次/d，連續3 d，每天給藥前、后對動物和注射部位進行肉眼觀察，末次給藥后96 h，處死供試品、平行對照品組各2只家兔，剪取含有血管的耳緣組織，用甲醛固定后進行病理學檢查，提供病理照片。余下的家兔繼續觀察14 d 后處死、剪取耳緣組織，同上，以了解刺激性反應的可逆程度。

1.3.2 奧拉西坦注射液對豚鼠全身主動過敏試驗

取豚鼠36只，隨機分6組，各組動物隔日每只腹腔注射供試品高劑量組（250 mg/kg）、低劑量（125 mg/kg）、牛白蛋白和氯化鈉注射液0.5 mL/只致敏，連續3次。末次致敏后14 d一次靜脈給予藥物1.0 mL/只進行激發，觀察記錄靜脈注射激發后30 min每只動物的過敏反應癥狀。

1.3.3 奧拉西坦注射液對豚鼠被動皮膚過敏試驗

（1）制備致敏血清。取豚鼠12只，分6組，每組2只。各組劑量、致敏途徑和頻次均同ASA試驗；于第3次致敏14d，將動物心臟采血，離心，分離血清并按組合并，保存備用。

（2）被動皮膚致敏。取豚鼠36只，隨機分6組，每組6只。在豚鼠背中線兩側，距脊柱1.5cm處把毛剃光，每側可剃2點，每點間隔2～3cm。取致敏試驗時各組所取的含抗體的血清，用生理鹽水稀釋不同倍數（1：2、1:4、1:8、1:16）按不同濃度的血清次序，各組皮內注射0.1mL對應組的抗血清于剃毛各點，進行被動致敏。

（3）激發和皮膚藍斑觀察。豚鼠被動致敏24h后，靜脈注射于致敏劑量相同的激發抗原加上等量的1%伊文思藍染料共1.0 mL。激發30 min后，將動物脫臼處死，剪下背部皮膚進行籃斑的測定。

2 結果

2.1 奧拉西坦注射液對家兔血管刺激性試驗

給藥后狀況良好，活動無異常，無躁動不安等現象。末次給藥后24h、48 h和72h肉眼觀察，可見有1只動物右側注射部位局部血管出現瘀斑刺激反應，因采用同體左右側自身對比給藥，其給予氯化鈉注射液側耳緣靜脈也有同樣情況，故可排除藥物所引起的瘀斑。病理鏡檢結果表明，在供試品2只家兔左、右側各段外耳緣靜脈均未見異常情況，平行對照品2只家兔右側各段外耳緣靜脈均未見異常情況，平行對照品4號家兔左側外耳緣靜脈在末次針尖點附近可見血栓機化再通，5號家兔左側外耳緣靜脈在末次針尖點附近可見部分血管內皮細胞下纖維結締組織增生，而4號和5號家兔左側外耳緣靜脈在距末次針尖點1.3～1.8 cm和2.3～2.8 cm處未見明顯病理改變，因此考慮4號和5號家兔左側外耳緣靜脈在末次針尖點附近出現的損傷系由操作引起。試驗結果提示，奧拉西坦注射液靜脈注射對血管無刺激性。

2.2 奧拉西坦注射液對豚鼠全身主動過敏試驗

一般癥狀觀察未見明顯異常。供試品、平行對照品、陽性對照藥組的動物體重增長與氯化鈉組情況相似，其體重凈增值與對照組比較無顯著性差異（P>0.05），結果見表2。激發給藥，各供試品和陰性對照組動物未有任何過敏反應，陰性。陽性對照組用牛白蛋白靜脈注射激發后，均立即出現搔鼻、咳嗽、呼吸急促、排尿、排糞、痙攣、噴嚏直至發生死亡等過敏反應癥狀，致敏率為100%。

2.3 奧拉西坦注射液對豚鼠被動皮膚過敏試驗

各組實驗動物均未見異常表現。陽性對照組出現明顯藍斑，結果為陽性。

3 結論

本實驗表明，奧拉西坦注射液靜脈注射給藥不會引起溶血現象，對家兔靜脈血管給藥后無刺激性反應，對豚鼠無過敏性反應，提示奧拉西坦注射液符合靜脈注射用藥安全性要求。

（通訊作者：符健）

[1]國家食品藥品監督管理局.化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則[Z].2005．

[2]陳奇.中藥藥理研究方法學(第2版) [M].北京:人民衛生出版社,2006．

[3]國家食品藥品監督管理局.藥物非臨床研究質量管理規范[Z].2003．

李娥（1982-），女，海南省海口市人。現為海南醫學院海南省藥物安全性評價研究中心研究實習員。

符健（1959-），男，教授，博士學位。藥理毒理學方向，現為海南省藥物安全性評價研究中心主任、海南省藥物臨床前藥理毒理學研究重點實驗室主任。