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吲哚美辛栓預防高危人群發生內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎給藥時機的前瞻性研究

2016-04-14 09:07:36劉云燕丁百靜陳明鍇曹中保李生楊勇劉充程珍
中國內鏡雜志 2016年3期

劉云燕,丁百靜,陳明鍇,曹中保,李生,楊勇,劉充,程珍

(1.皖南醫學院附屬蕪湖市第二人民醫院消化內科,安徽蕪湖241000;2.武漢大學人民醫院消化內科,湖北武漢430060)

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吲哚美辛栓預防高危人群發生內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎給藥時機的前瞻性研究

劉云燕1,丁百靜1,陳明鍇2,曹中保1,李生1,楊勇1,劉充1,程珍1

(1.皖南醫學院附屬蕪湖市第二人民醫院消化內科,安徽蕪湖241000;2.武漢大學人民醫院消化內科,湖北武漢430060)

摘要:目的探討吲哚美辛栓預防高危人群發生內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)術后胰腺炎(PEP)的最佳給藥時間。方法81例患者隨機分為A組(術后立即給予吲哚美辛栓100 mg納肛)、B組(術后30 min給予吲哚美辛栓100 mg納肛)和C組(單純常規處理組)。分別測術前、術后3、24及48 h血清C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血淀粉酶及尿淀粉酶等指標。結果A組ERCP術后PEP (4.00%)、B組(5.41%)均明顯低于C組(26.31%)(P<0.05);A組(4.00%)、B組(13.51%)術后高淀粉酶血癥發生例數均明顯低于C組(31.6%)(P<0.05)。A組和B組之間的PEP及高淀粉酶血癥發生率差異均無統計學意義(P>0.05)。結論ERCP術后立即或術后30 min經直腸給予吲哚美辛栓100 mg均能夠有效降低PEP和術后高淀粉酶血癥的發生率。

關鍵詞:內鏡逆行胰膽管造影;術后胰腺炎;C反應蛋白;白細胞介素6;腫瘤壞死因子α

Keywords: endoscopic retrograde cholangiopancreatography; post-ERCP pancreatitis; C reactive protein; interleukin 6; tumor necrosis factor-α

內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)是目前診斷和治療膽道、胰腺疾病的重要手段,而ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)是ERCP手術后最常見的并發癥。近年來的文獻報道PEP的發生率為1.00%~10.00%,高危人群PEP發生率可高達30.00%[1]。目前認為引起PEP的發生是ERCP術后局限性和系統性炎癥反應所致,而磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)在這種炎癥反應中發揮了重要的作用[2-4]。非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)藥物作為一種PLA2抑制劑呈現了良好的作用[5]。歐洲消化內鏡協會指南推薦術前或術后給予吲哚美辛或者雙氯芬酸100 mg納肛以預防PEP的發生[6]。但目前最佳給藥時間尚未有明確的統一標準,故本研究通過前瞻性隨機對照試驗的方法,旨在探討不同時間給予吲哚美辛栓納肛進行干預,通過對比PEP的發生率、嚴重程度以及相關炎癥指標,對比其預防PEP的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料

經醫院倫理委員會批準,將2013年5月-2014 年12月在本院消化內科住院部收治的因膽胰疾病擬接受ERCP的150例患者,均經患者及家屬同意,術前均簽署知情同意書。按照入選標準及排除標準,最終共81例患者資料入選本研究組。

1.1.1入選標準接受ERCP檢查和治療并具有發生PEP高危因素的患者,術前血淀粉酶正常者。若是患者滿足以下主要標準中的一項或幾項入組:①臨床上可疑Oddis括約肌功能障礙;②有PEP既往史;③括約肌預切開;④插管困難;⑤膽道括約肌的球囊擴張術;⑥胰管括約肌切開;對以下次要標準符合兩項及以上者也納入入選標準:①年輕(<60歲);②女性患者;③有復發胰腺炎病史;④胰管注入造影劑3次或以上;⑤胰管內注射的造影劑導致胰腺腺泡渾濁化;⑥通過細胞刷收集到胰腺炎的細胞學標本[7-8]。

1.1.2排除標準有嚴重的心腦血管疾病者;不能接受內鏡檢查或治療者;急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性發作;術前血清淀粉酶值異?;颊?;妊娠期或哺乳期婦女;對NSAIDs有禁忌證者;有嚴重精神障礙者或疾病而不能配合的患者;試驗期間使用其他類型NSAIDs藥物。

從患者性別和平均發病年齡等一般情況來看,這3組之間差異無統計學意義,具有可比性,見表1。81例患者術前均無血清淀粉酶升高及胰腺炎病史,均成功完成ERCP術。

1.2研究方法

1.2.1 PEP診斷的Cotton標準ERCP術后3和24 h血淀粉酶超過正常測定值3倍以上,持續至少24 h,伴有持續腹痛者即診斷為PEP。若ERCP術后24 h血清淀粉酶升高大于正常值上限的3倍,但無明顯腹痛、惡心、嘔吐等臨床癥狀及體征,即認為是高淀粉酶血癥[9]。

1.2.2試驗方法依據隨機數字表將81例患者隨機分成A組(術后立即給予吲哚美辛栓100 mg納肛)、B組(ERCP術后30 min給予吲哚美辛栓100 mg納肛)和C組(ERCP術后常規處理)。由于PEP的高危因素,尤其是與ERCP操作相關的高危因素,很多是在ERCP術中或術后才能判定,所以本研究未納入ERCP術前給藥組。所有ERCP操作由兩位固定的操作熟練的內鏡醫師操作,患者按照隨機數字表分組,給患者隨機入組的操作者與ERCP操作人員由不同人員完成,以實現雙盲。吲哚美辛栓為上?,F代制藥股份有限公司生產。術中常規吸氧,行心電及氧飽監護。最后根據隨機數字,決定吲哚美辛栓納肛的時機。術后一般禁食12~24 h,均常規給予抑酸藥、抗生素和補液等對癥處理。

表1 3組患者的一般資料

1.2.3相關指標測定方法分別測ERCP術前、術后3、24和48 h的血淀粉酶、血清C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis facror-α,TNF-α)及尿淀粉酶等指標,同時觀察3組患者的腹痛、腹脹和發熱等癥狀以及相應的體征變化。對于并發PEP的患者,采用Ranson標準對其胰腺炎的嚴重程度進行分級。

1.3統計學方法

應用SPSS 17.0統計軟件進行統計學處理,計量資料,若符合正態分布,則用均值±標準差(±s)表示。計量資料采用重復測量的方差分析檢驗,對于滿足球形檢驗,采用單變量方差分析,不滿足球形檢驗時采用Gerrnhouse-Geisser校正方法,兩兩比較采用LSD檢驗。單變量計數資料采用χ2檢驗,如資料不符合χ2檢驗的條件,則采用Fisher's精確概率法進行檢驗。所有假設檢驗均為雙側檢驗,以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 ERCP術后各指標情況

2.1.1 ERCP術后血淀粉酶水平變化本研究中的3組患者術前以及術后各時段的血清淀粉酶變化見表2。術前及術后48 h測得的血淀粉酶3組之間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.1.2 ERCP術后尿淀粉酶水平的變化本研究中的3組患者術前以及術后各時段的尿淀粉酶變化見表3。術前及術后48 h 3組尿淀粉酶之間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.1.3 ERCP術后血清CRP的變化本研究中3組患者的不同時間點測的血清CRP水平如表4所示,術前及術后48 h各組患者的血清CRP值差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 ERCP術后各組血清淀粉酶水平變化(u/L,±s)

表2 ERCP術后各組血清淀粉酶水平變化(u/L,±s)

注:術后3 h A組血清淀粉酶明顯低于B組和C組(P<0.05);術后24 h A組、B組的血清淀粉酶值較C組低(P<0.05)

組別術后48 h A組(n=25) 134.00±56.10 B組(n=37) 212.03±65.34 C組(n=19) 223.75±24.52術前  術后3 h 68.16±8.23 143.96±22.87 80.00±7.93 198.43±31.44 85.32±21.44 206.79±21.20術后24 h 179.88±49.65 263.14±54.17 286.95±77.01

表3  ERCP術后各組尿淀粉酶水平的變化(u/L,±s)

表3  ERCP術后各組尿淀粉酶水平的變化(u/L,±s)

注:術后3 h A組尿淀粉酶值明顯低于B組和C組(P<0.05);術后24 h B組尿淀粉酶值明顯低于A組和C組(P<0.05)

組別術后48 h A組(n=25) 374.97±146.68 B組(n=37) 550.55±103.56 C組(n=19) 699.33±120.11術前  術后3 h 189.78±39.28 704.72±175.10 211.20±30.82 898.23±354.71 235.72±30.30 850.60±347.91術后24 h 730.54±196.55 669.50±161.39 711.40±324.89

表4 ERCP術后各組血清CRP水平的變化(mg/L±s)

表4 ERCP術后各組血清CRP水平的變化(mg/L±s)

注:術后3和24 h C組血清CRP值明顯高于A組和B組(P<0.05)

組別術后48 h A組(n=25) 28.95±5.76 B組(n=37) 38.29±6.36 C組(n=19) 48.42±17.02術前  術后3 h 30.50±10.21 20.67±6.27 27.53±6.33 31.36±7.41 33.15±12.06 42.73±13.81術后24 h 23.22±4.80 32.42±6.48 47.25±15.97

2.1.4 ERCP術后各組血清IL-6水平的變化本研究中各組患者術后血清IL-6值如表5所示。ERCP術前、術后3 h各組血清IL-6水平差異無統計學意義(P>0.05)。

2.1.5 ERCP術后血清TNF-α水平的變化本研究中各組患者ERCP術后血清TNF-α值如表6所示,術前、術后48 h 3組血清TNF-α之間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 PEP和高淀粉酶血癥發生情況

3組PEP總體發生率為9.88%(8/81),其中A 組PEP發生率為4.00%(1/25),B組PEP發生率為5.41%(2/37),C組PEP發生率為26.31%(5/19)。吲哚美辛納肛的A組和B組PEP發生率明顯低于C組(P<0.05),A組和B組之間PEP的發生率差異無統計學意義(P>0.05)。3組患者均無1例發生中至重度胰腺炎。此外,A、B和C 3組患者中共有12例發生術后高淀粉酶血癥,分別為1、5和6例,吲哚美辛納肛的A組和B組與C組之間高淀粉酶血癥發生率差異均有統計學意義(P<0.05),A組和B組之間術后高淀粉酶血癥的發生率差異無統計學意義(P=0.421)。

2.3不良反應

本次研究中共有1例發生不良反應,A組患者中術后有1例出現消化道出血,經禁食、加強抑酸等對癥處理,癥狀得到控制。

表5 ERCP術后各組血清IL-6水平的變化(ng/ml,±s)

表5 ERCP術后各組血清IL-6水平的變化(ng/ml,±s)

注:術后24 h A組和B組血清IL-6值明顯低于C組(P<0.05);術后48 h A組患者IL-6值明顯低于B組和C組(P<0.05)

組別術后48 h A組(n=25) 47.83±18.76 B組(n=37) 67.73±17.81 C組(n=19) 65.85±13.27術前  術后3 h 14.67±3.04 28.87±8.90 16.14±3.33 27.92±5.52 17.41±2.80 34.19±13.15術后24 h 39.16±24.16 44.50±11.50 56.44±12.72

表6 ERCP術后各組血清TNF-α水平的變化(pg/ml±s)

表6 ERCP術后各組血清TNF-α水平的變化(pg/ml±s)

注:術后3 h A組血清TNF-α水平明顯低于B組和C組(P<0.05);術后24 h B組血清TNF-α水平明顯低于A組和C組(P<0.05)

組別術后48 h A組(n=25) 57.03±20.85 B組(n=37) 56.28±19.22 C組(n=19) 59.67±20.89術前  術后3 h 54.87±19.67 55.75±19.61 61.76±20.25 63.48±17.06 59.26±20.21 63.86±17.41術后24 h 58.08±19.20 53.06±15.23 60.25±18.64

3 討論

ERCP目前已經廣泛應用于膽胰疾病的診療,但ERCP是一項高難度、高風險的技術,其術中、術后可能出現各種并發癥,甚至會危及患者的生命。一項薈萃分析顯示,在PEP中,輕癥胰腺炎、中度重癥胰腺炎及重癥胰腺炎的發生率分別為45.00%、44.00%和11.00%,而在這些PEP中,約有3.00%的死亡率[10]。

吲哚美辛栓劑作為一種NSAIDs,對PEP的療效已經得到眾多研究的肯定。Elmunzer等[7]曾做了一項吲哚美辛栓預防高危病例發生PEP的臨床隨機對照試驗,該試驗納入602例患者,干預組在ERCP術后立即直腸給予吲哚美辛栓劑,結果顯示治療組與安慰劑組比較PEP的發生率明顯降低(9.20% vs 16.90%,P=0.005)。而國內錢建清等[11]采用前瞻性對照研究的方法,在ERCP術后30 min使用吲哚美辛栓經直腸肛塞,結果顯示吲哚美辛栓組PEP發生率明顯低于對照組(3.30% vs 8.40%,P<0.05),但高淀粉酶血癥發生率差異無統計學意義。

NSAIDs預防PEP機制目前尚未完全明確,PLA2被認為是在PEP的炎癥瀑布級聯反應中發揮重要作用,NSAIDs則是一種強有力的PLA2抑制劑[12]。PLA2抑制劑可以抑制一些炎癥因子的生成,如前列腺素、白三烯和血小板活化因子等[13]。一項研究提示NSAIDs可以通過促進NSAID激活基因(NSAID activated gene,NAG-1)的表達發揮抗炎作用[7],亦有研究表明,NAG-1可以降低脂多糖引起的炎癥反應[14]。國內亦有研究表明,NSAIDs可增加內源性抗炎介質脂氧素A4及消褪素E1和D1水平[15]。

由于NSAIDs價格便宜,使用方便,短期使用無明顯的副作用,因而運用NSAIDs預防PEP,尤其是在高危人群中呈現出了良好的前景。目前臨床報道有多種給藥途徑,但薈萃分析[16]推薦經直腸給藥,認為NSAIDs經直腸給藥可有效、安全地預防PEP的發生。推測其可能原因為:經直腸途徑給藥的達到藥物峰濃度需要30~90min,其生物利用度是100.00%,而經口途徑,達藥物峰濃度時間約為2 h,生物利用度是50.00%~60.00%[17],而且經直腸給藥也可以避免NSAIDs可能引發上消化道出血的不良反應的發生。

血清CRP作為一種極為敏感的炎癥及組織損傷的指標,被發現在胰腺炎患者中大量升高,并且可用來評估胰腺炎的嚴重程度及其預后情況。一般認為血清CRP≥150 mg/L,常提示胰腺炎預后不佳[18]。此外,各種原因而引起的膽管梗阻后由于腸道膽鹽的缺乏導致大腸吸收大量內毒素而導致內毒素血癥,因而引起血清炎性因子IL-6和TNF-α水平升高[19]。

既往的有關PEP病例中反應早期炎癥的細胞因子的研究為數不多。Messmann等[20]曾報道了PEP患者在術后24 h血清IL-6水平會達到一個高峰,這與本研究相吻合。一直以來,炎癥的級聯反應被認為是在急性胰腺炎的發生發展過程中起到重要的作用,而TNF-α則被認為是在這種炎癥級聯反應中起到中央調節器的作用[21]。Vaccaro等[22]認為在急性胰腺炎時,胰腺腺泡細胞可以釋放TNF-α,同時可以促進機體TNF-α受體的表達。

本研究提示不同的吲哚美辛栓給藥時間,可能對于術后患者血液炎癥因子的抑制的起效時間不同,術后立即給藥有益于早期降低患者體內的炎癥反應,而術后30 min給藥可能在抑制患者體內的炎癥反應的時間略晚。

本研究中A組和B組患者PEP和高淀粉酶血癥發生率均明顯低于對照組,但本研究中共有8例患者發生PEP,且均為輕癥胰腺炎,經有效的術后常規處理措施,均很快恢復正常,無1例發展為中至重癥胰腺炎。這提示吲哚美辛栓在預防PEP和高淀粉酶血癥的發生中具有確切的療效,這可能與吲哚美辛栓PLA2的活性有關,能夠阻斷炎癥瀑布級聯反應。

既往幾乎無前瞻性對照研究不同時間給予吲哚美辛栓預防PEP療效的報道,本研究發現吲哚美辛栓在預防高危人群PEP的發生是安全及有效的,但術后不同的給藥時機之間差異無統計學意義,這可能也與本研究無重癥胰腺炎的發生有關,使得這些炎癥瀑布級聯反應不是特別顯著,所以不是在每個時段都表現出差異有統計學意義。但總體而言,術后立即給藥能夠在早期起到抑制炎癥的級聯反應,術后30 min給藥能夠在炎癥發展的后期起到抑制炎癥進展的作用。

同時,本研究也存在一些局限性。本實驗中發生的PEP幾乎無重癥胰腺炎,所以一些重癥PEP的炎癥指標變化可能被忽略了;此外,如同其他疾病,PEP的病理學結果應該是胰腺炎診斷的金標準,其胰腺炎的組織學變化可能與血液和尿液標本中的變化有所差異。本實驗中主要使用的標本是患者的血液和尿液標本,而無組織學標本,這主要是與獲取人類胰腺炎的胰腺組織標本相當困難有關。由于本實驗是一個單中心的隨機對照試驗,樣本量還有待進一步加大,下一步進行一個大樣本且多中心的前瞻性對照研究更多不同的給藥時機,并且更加密切監測這些炎癥因子指標可能是以后的研究方向,期許發現PEP發生發展過程中炎癥因子更為細致的變化。

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(曾文軍編輯)

論著

Timing of Indomethacin suppositories for the prevention of post-ERCP pancreatitis in high risk groups

Yun-yan Liu1, Bai-jing Ding1, Ming-kai Chen2, Zhong-bao Cao1, Sheng Li1, Yong Yang1, Chong Liu1, Zhen Cheng1

(1.Department of Gastroenterology, the Second People's Hospital of Wuhu affiliated to Wanan Medical College, Wuhu, Anhui 241000, China; 2.Department of Gastroenterology, Wuhan People's Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei 430060, China)

Abstract:Objective A prospective randomized controlled trial was carried out to explore the best time of Indomethacin suppositories administration for the prevention of post-ERCP pancreatitis in high-risk groups. Methods 81 patients were enrolled in the study finally. Patients were randomized into group A (100 mg rectal Indomethacin suppositories was administrated immediately after ERCP), group B (100 mg rectal Indomethacin suppositories was administrated half an hour after ERCP) and group C (ERCP alone group, which did not give Indomethacin suppositories). The level of serum amylase, urine amylase, serum CRP, serum IL-6, serum TNF-α were measured before, 3 h, 24 h and 48 h after ERCP, and the incidence of PEP and hyperamylasemia were analyzed. Results There was 1 case (4.00 %) of PEP in group A, 2 cases (5.41 %) of PEP in group B and 5 cases (26.31 %) of PEP in group C; the incidences of PEP of group A and group B were significant lower than that in group C (P<0.05). There was 1 case (4.00 %) of hyperamylasemia in group A, 5 cases (13.51 %) of hyperamylasemia in group B and 6 cases (31.6 %) of hyperamylasemia in group C, and the incidences of hyperamylasemia of group A and group B were significant lower than that in group C (P<0.05). Conclusion Administration of 100 mg Indomethacin suppositories immediately or half an hour after ERCP can effectively reduce the incidence of PEP and hyperamylasemia.

[通信作者]丁百靜,E-mail:baijingd@sina.com

收稿日期:2015-10-12

文章編號:1007-1989(2016)03-0023-06

DOI:10.3969/j.issn.1007-1989.2016.03.005

中圖分類號:R576

文獻標識碼:A

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