GMP附錄生效前計算機化系統(tǒng)合規(guī)策略探討

鄭茜+嚴偉民

摘 要 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附件-計算機化系統(tǒng)》是藥品生產(chǎn)企業(yè)所必需遵循的重要法規(guī)之一。對于法規(guī)生效之前已經(jīng)投入使用的計算機化系統(tǒng)，本文參考了歐盟、PIC/S及FDA對此類計算機化系統(tǒng)的要求，結(jié)合本人經(jīng)驗提出了系統(tǒng)合規(guī)計劃的策略。

關(guān)鍵詞 法規(guī)生效前計算機化系統(tǒng) 設(shè)備清單 差距分析

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）05-0069-03

Compliance strategy for legacy computerized system used before the implementation of GMP Annex

ZHENG Xi1， YAN Weimin2

[1. Sinopharm Geptech（Shanghai） Engineering Co. Ltd.， Shanghai 200235， China；

2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China]

ABSTRACT 《Chinese GMP Annex-computerized system》 is one of the fundamental regulations which should be followed by the pharmaceutical industry. The strategy for the compliance of legacy computerized system， which has been used before the regulation becomes effective， is proposed by referring to the foreign customs including EU GMP， PIC/S and FDA and moreover combining our previous project knowledge.

KEY WORDS legacy computerized； system inventory； gap analysis

國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附件-計算機化系統(tǒng)》于2015年12月1日生效執(zhí)行，法規(guī)對制藥企業(yè)計算機化系統(tǒng)提出了全面的要求，包括人員，驗證，系統(tǒng)等。為了符合法規(guī)要求，保證產(chǎn)品質(zhì)量，計算機化系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)需保證完整性，準確性，可獲得性及可追溯。目前許多企業(yè)面臨的問題是在法規(guī)生效前就已經(jīng)投入使用的原有計算機化系統(tǒng)應(yīng)該如何合規(guī)，筆者參考歐盟（EU）、FDA以及PIC/S的要求，結(jié)合本人經(jīng)驗對GMP附錄生效前原有系統(tǒng)合規(guī)計劃提出了行動策略。

1 關(guān)鍵概念

1.1 計算機化系統(tǒng)

計算機化系統(tǒng)由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能[1]。

1.2 計算機系統(tǒng)

一組計算機軟件及其配套硬件，其設(shè)計以滿足特定的一項功能或一組功能[2]。根據(jù)PIC/S 指南，計算機化系統(tǒng)如圖1。

1.3 法規(guī)生效前就已經(jīng)投入使用的原有計算機化系統(tǒng)

系統(tǒng)已經(jīng)使用了一段相當(dāng)長的時間。在系統(tǒng)的開發(fā)及調(diào)試階段，因為種種原因，缺失了一部分文件和記錄來表明系統(tǒng)充分符合現(xiàn)行GMP要求。而且，由于使用的時間過長，系統(tǒng)可能沒有正式的驗證記錄[3]。

2 國外規(guī)范介紹

2.1 FDA

1997年，美國聯(lián)邦法規(guī)21章 第11款（以下簡稱part 11）關(guān)于電子記錄、電子簽名正式頒布并生效[4]。為了讓企業(yè)能理解并順利執(zhí)行part 11， FDA從1997年開始發(fā)布了一系列的合規(guī)性指導(dǎo)文件草案，對其進行解釋說明。經(jīng)實踐后在2003年正式頒布了行業(yè)指導(dǎo)文件：Part 11 關(guān)于電子記錄、電子簽名的范圍和應(yīng)用[5]。

FDA對在part 11生效前就已經(jīng)投入使用的系統(tǒng)提出數(shù)據(jù)分類，指出經(jīng)過評估后完全替代紙質(zhì)記錄的電子記錄才符合part 11，并指出了合規(guī)的幾個要素：

1）計算機化系統(tǒng)的驗證需基于系統(tǒng)影響性，并評估電子簽名和電子記錄的準確性，可靠性，可獲取性及真實性。

2）定義審計跟蹤是1份帶有時間印章，計算機自動生成的文件，此文件能記錄數(shù)據(jù)的創(chuàng)建，修改或刪除。

3）法規(guī)生效前系統(tǒng)如能證明有效地保證記錄的有效性和完整性，可以不采用part 11。

2.2 EU

2011年，EU GMP頒布實施了Annex 11 計算機化系統(tǒng)，在隨后官網(wǎng)中發(fā)布的問題與回復(fù)中，針對如何實施法規(guī)生效前就已經(jīng)投入使用的系統(tǒng)再驗證，官方給出的回復(fù)是在需求文件和差距分析中決定該系統(tǒng)再驗證的項目和要求。

同時，歐洲合規(guī)研究院（European compliance academy，ECA）也提出對于沒有審計跟蹤功能的系統(tǒng)，在進行風(fēng)險評估后，如果數(shù)據(jù)被修改的可能性很低，則可以接受以日志的形式代替審計跟蹤[6]。

2.3 PIC/S

2007年，PIC/S頒布生效了“GxP”環(huán)境下計算機化系統(tǒng)良好實踐指南，對計算機化系統(tǒng)進行了明確定義，并對軟件分類評估給出了詳細指導(dǎo)[2]。

3 我國法規(guī)生效前就已經(jīng)投入使用的原有計算機化系統(tǒng)合規(guī)策略

國外的做法為我們提供了借鑒，但因為法規(guī)的不同，我國的法規(guī)生效前就已經(jīng)投入使用的原有系統(tǒng)合規(guī)不能全盤照搬國外的做法，必須針對我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附件-計算機化系統(tǒng)》進行，筆者總結(jié)了自己的經(jīng)驗提出以下合規(guī)步驟。

3.1 系統(tǒng)分類

系統(tǒng)分類包括：系統(tǒng)識別，系統(tǒng)影響性分類，電子簽名、電子記錄分類，數(shù)據(jù)分類，軟件分類，計算機化性能分類及控制需求分類。系統(tǒng)分類的目的是得出系統(tǒng)的控制需求。

3.2 系統(tǒng)功能性風(fēng)險評估

根據(jù)用戶需求及功能規(guī)范文件中對系統(tǒng)的功能及操作流程的風(fēng)險進行推測，風(fēng)險推測基于潛在的失效模式，并識別GxP 相關(guān)的結(jié)果。在風(fēng)險評估后識別高風(fēng)險關(guān)鍵

的功能[7]。

3.3 差距分析

差距分析的目的是將系統(tǒng)現(xiàn)有的性能與功能通過與檢查標準進行對比，找到差距。

法規(guī)生效前原有計算機化系統(tǒng)的檢查標準可分為2大類：控制需求及關(guān)鍵功能。控制需求分為校準，系統(tǒng)安全，數(shù)據(jù)備份及檢查，審計跟蹤，關(guān)鍵功能。其中系統(tǒng)安全又分為物理與環(huán)境安全、網(wǎng)絡(luò)安全、操作系統(tǒng)安全、應(yīng)用程序安全、數(shù)據(jù)保護、程序控制及控制策略。計算機化系統(tǒng)的關(guān)鍵功能是通過保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的一系列有計劃的控制來實現(xiàn)的。如滅菌柜需保證在適當(dāng)模式下，得到相應(yīng)無菌期望的產(chǎn)品。樓宇控制系統(tǒng)，需具備通過控制空調(diào)系統(tǒng)，以達到溫濕度控制的目的。這部分功能因為與工藝直接相關(guān)，必須通過功能風(fēng)險評估以識別其關(guān)鍵部件及關(guān)鍵工藝參數(shù)（包括操作流程及外圍環(huán)境）。

3.4 整改措施

根據(jù)差距分析識別出的系統(tǒng)合規(guī)過程中急需解決的問題，進行逐項整改。整改行動分為以下程序：建立整改小組，制定整改計劃及方案，整改實施，整改方案批準，整改報告及其審批。

4 結(jié)語

法規(guī)生效前的原有計算機化系統(tǒng)因為種種原因，可能缺失了一部分文件和記錄來表明系統(tǒng)充分符合現(xiàn)行GMP要求。但所有計算機化系統(tǒng)對于數(shù)據(jù)的完整性和安全性的要求都是一致的，所以對于法規(guī)生效前系統(tǒng)進行系統(tǒng)評估得出控制需求，然后通過差距分析，制定整改措施，并對整改情況進行審核，是法規(guī)生效前系統(tǒng)合規(guī)操作的核心步驟。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附件-計算機化系統(tǒng)[EB/OL]. [2015-12-15]. http：//www.sda. gov.cn/WS01/CL0087/120500.html.

[2] Pharmaceutical inspection convention & pharmaceutical inspection cooperation scheme. Good practice for computerised system in regulated “GxP” environment [EB/ OL]. [2015-12-15]. http：//www.picscheme.org/publication. php.

[3] International society for pharmaceutical engineering. GMAP5 a risk-based approach to compliant GxP computerised systems[EB/OL]. [2015-12-15]. http：// www2.ispe.org/imis/ISPE/Store/Category_Search_Results. aspx？InitialText=GAMP%205.

[4] Food and drug administration department of health and human services. 21 CRF PARTS 11 electronic record； electronic signature [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.ecfr.gov/cgibin/text-idx？SID=3ee286332416f26a91d9e6d786a604ab&mc=true&tpl=/ecfrbrowse/Title21/21tab_02.tpl.

[5] U.S. food and drug administration. Guidance for Industry Part 11，electronic record； electronic signature-scope and application [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.fda.gov/ regulatoryinformation/guidances/ucm125067.htm.

[6] European compliance academy. GMP advisor- the GMP question &answers guide version 01 april 2014[EB/OL] .[2015-12-15]. http：//www.gmp-compliance.org/eca_gmpguide.html.

[7] International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. Q9 quality risk management [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.ich.org/home.html.